De nouvelles pistes de recherche contre le sarcome d’Ewing

Le sarcome d’Ewing est une tumeur des os et des tissus mous qui survient chez les enfants et les jeunes. Comme tous les cancers pédiatriques, il est rare (il a une prévalence comprise entre 9 et 10 cas par million d’habitants et par an) mais il est très agressif. 25 % des patients ne répondent pas bien au traitement habituel et connaissent fréquemment des récidives.

Une nouvelle étude dirigée par Ana Losada, responsable du groupe Dynamique des chromosomes au Centre national de recherche sur le cancer (CNIO) en Espagne, identifie plusieurs mécanismes qui augmentent l’agressivité du sarcome d’Ewing, en favorisant les métastases et en aggravant l’évolution de la maladie. Ana Cuadrado et Daniel Giménez-Llorente, tous deux du CNIO, sont co-auteurs de l’étude.

Ce qui a été découvert dans cette étude ouvre de nouvelles voies pour la recherche de traitements, puisqu’il fournit une liste de biomarqueurs potentiels. [pronóstico] et des cibles thérapeutiques, comme le soulignent les auteurs de l’étude.

Le sarcome d’Ewing est causé par la fusion anormale de deux gènes, aboutissant à un oncogène. La protéine produite par cet oncogène provoque l’expression de gènes favorisant le développement tumoral. On savait déjà que l’absence d’une protéine, appelée STAG2, amplifiait l’effet nocif de cet oncogène, mais la nouvelle étude montre désormais qu’il existe également des altérations dans la lecture de nombreux autres gènes.

Comme l’explique Ana Cuadrado, l’absence de la protéine STAG2 modifie également l’expression d’autres gènes qui ne dépendent pas de l’oncogène, et ces changements augmentent également l’agressivité de la tumeur.

Une protéine clé pour la vie

STAG2 fait partie d’un complexe protéique essentiel à la vie, la cohésine, découverte chez les vertébrés par Losada à la fin des années 90. La cohésine est clé dans la division cellulaire et lors du processus de lecture ou d’expression des gènes.

Lorsque la cellule se divise, elle duplique ses chromosomes, de sorte que les cellules filles possèdent une copie de l’ADN ; Lors de cette duplication les chromosomes sont disposés en X, et la cohésine est l’anneau qui les maintient ensemble au centre (d’où son nom).

Le reste du temps, lorsque la cellule ne se divise pas, la cohésine génère des liaisons qui aident l’ADN à se replier et à acquérir la conformation spatiale appropriée, importante pour que l’information des gènes puisse être lue correctement (toutes les cellules ont les mêmes gènes, et leurs différences (il y a la peau, les yeux, les muscles…) sont dues au fait que chaque type cellulaire lit ou exprime des gènes différents selon sa fonction).

De gauche à droite : Ana Losada, Ana Cuadrado et Daniel Giménez-Llorente, de l’équipe de recherche. (Photo : Laura M. Lombardia / CNIO)

Erreurs dans la lecture des gènes

La nouvelle étude montre que lorsque la cohésine STAG2 est manquante, l’ADN ne se replie pas correctement, provoquant des échecs dans l’expression de nombreux gènes.

« La cohésine portée par STAG2 se déplace le long de l’ADN en formant des liaisons qui facilitent le contact physique entre les éléments qui contrôlent la lecture de nombreux gènes ; S’il disparaît, l’expression des gènes devient plus difficile », explique Losada. « Les cellules survivent, mais avec de nombreuses aberrations qui les rendent plus agressives. »

L’importance d’avoir identifié davantage de gènes affectés par le manque de STAG2, indépendamment de l’oncogène, “est que cela ouvre la porte à la recherche de la manière dont chacun d’eux contribue à l’agressivité des tumeurs”, explique Losada.

Par exemple, de futures études comparant la réponse immunitaire de patients avec et sans mutations STAG2 pourraient aider à comprendre si les tumeurs sans STAG2 échappent mieux au système immunitaire. Ces connaissances seraient très utiles lors de l’application de l’immunothérapie contre le sarcome d’Ewing.

En plus de modifier l’expression des gènes, la perte de STAG2 pourrait affecter la stabilité du génome lui-même, puisqu’il s’agit d’une autre fonction du complexe cohésine. Autrement dit, plusieurs mécanismes pourraient être affectés par la perte de STAG2 et ceux qui contribueraient simultanément au pire pronostic de la maladie. Il est nécessaire d’élucider chacun de ces mécanismes pour proposer de nouvelles options de traitement aux patients présentant des mutations affectant la cohésine.

L’étude est intitulée « La perte de STAG2 dans le sarcome d’Ewing modifie les contacts activateur-promoteur dépendants et indépendants d’EWS :: FLI1 ». Et cela a été publié dans la revue académique EMBO Reports. (Source : CNIO)