Découverte des microARN : Gary Ruvkun et Victor Ambros reçoivent le prix Nobel de médecine – Santé

Comment l’organisme en développement sait-il réellement quels éléments de base il doit assembler et comment créer l’être humain miraculeux ? Comment se fait-il que tout s’emboîte étonnamment par la suite, du moins la plupart du temps ? Et comment l’organisme peut-il déterminer si le plan nécessite quelques cellules osseuses porteuses, des cellules hépatiques métaboliquement robustes ou des cellules nerveuses spécialisées dans la transmission rapide ? La réponse réside bien sûr dans les gènes. Mais l’information génétique contenue dans l’ADN des chromosomes est la même dans toutes les cellules. Pourquoi encore sélectionner les bons acides aminés et les combiner pour former des molécules protéiques qui correspondent au type cellulaire respectif ? Ce n’est que ces dernières années que les scientifiques ont compris cela plus en détail en traquant les microARN.

Victor Ambros et Gary Ruvkun, aujourd’hui septuagénaires, ont reçu cette année le prix Nobel de physiologie ou médecine pour leur découverte du microARN et la possible modulation fine du transfert d’informations des gènes à la protéine finie. En langage technique, ce processus intracellulaire est appelé « régulation génique post-transcriptionnelle ». Afin de maintenir la diversité des tissus, des organes et des fonctions corporelles, seuls certains gènes peuvent être activés dans les cellules ; d’autres doivent rester inhibés. Les microARN jouent ici un rôle crucial. Plus d’un millier de ces minuscules contrôles ont désormais été découverts.

Les deux chercheurs américains Ambros et Ruvkun – l’un né dans le New Hampshire sur la côte est, l’autre à Berkeley sur la côte ouest, mais tous deux ont longtemps travaillé à Harvard – ont examiné plus en détail le processus de biosynthèse des protéines. Le fait que l’information génétique contenue dans l’ADN du noyau cellulaire atteint le plasma cellulaire via l’ARN messager (ARNm) (transcription), où les protéines sont créées (traduction), est connu depuis le milieu du 20e siècle et fait partie de la cursus du lycée. Les soi-disant facteurs de transcription se lient à l’ADN et influencent les sections de gènes qui sont lues à partir de l’ARN et traduites en molécules protéiques. Des milliers de ces facteurs ont été décrits depuis les années 1960. La question de savoir pourquoi des matériaux de construction étaient tantôt produits pour l’intestin grêle, tantôt pour le lobe de l’oreille, l’œil ou le cœur, semblait résolue.

Mes collègues pensaient initialement que les microARN étaient uniques aux vers

Elle publie ses découvertes dans la revue spécialisée en 1993 Cellule publiés, Ambros et Ruvkun ont montré que la régulation des gènes était beaucoup plus complexe et plus fine. Ils ont découvert cette complexité en étudiant un organisme relativement primitif, le ver rond C. elegans, qui ne mesure qu’un millimètre de long et est l’un des animaux préférés des biochercheurs. Ils ont découvert des gènes utilisés pour produire un ARN inhabituellement court – le microARN. Contrairement à ce qui est habituel pour l’ARN, ces petits extraits de molécules porteuses ne contenaient aucune information nécessaire à la production de protéines spécifiques. Cependant, les microARN semblent capables d’influencer massivement la régulation des gènes et d’inhiber la formation de certaines protéines.

Les résultats inhabituels d’Ambros et Ruvkun ont d’abord rencontré peu de réactions au sein de la communauté des chercheurs en transcription. Se pourrait-il que les microARN n’aient joué un rôle que chez C. elegans, comme certains chercheurs l’avaient initialement soupçonné ? En 2000, l’évaluation a changé parce que Ruvkun a pu montrer que les microARN se trouvent non seulement chez les vers ronds, les mouches des fruits et le poisson zèbre – autres animaux préférés des chercheurs en génétique – mais aussi chez les humains et dans presque tout le règne animal et qu’ils existent probablement de manière stable depuis des centaines. de millions d’années. Les microARN représentent donc un mécanisme central de régulation des gènes dans la mesure où ils inhibent spécifiquement la synthèse des protéines ou conduisent même à la dégradation de certaines sections d’ARNm, de sorte que certaines molécules protéiques ne se forment pas et que seuls les éléments constitutifs souhaités sont produits.

Sans ce principe actif, l’évolution de formes de vie de plus en plus complexes avec leurs fonctions différenciées n’aurait guère été possible. Car sans la modulation fine des microARN, les cellules et les organes ne se développent pas de la manière souhaitée ou ne remplissent pas leur fonction. Si le microARN est perturbé ou si des mutations dans les gènes qui le codent, de nombreuses maladies, dont le cancer, peuvent se développer. Des maladies rares telles qu’une forme de surdité congénitale, mais aussi des maladies rares de l’œil et de la formation osseuse sont dues à des défauts dans la formation des microARN.

Aujourd’hui, c’est clair : les microARN jouent un rôle dans le développement de nombreuses maladies

«Les microARN constituent un principe biologique extrêmement important et des structures cibles thérapeutiques importantes», explique Stefan Engelhardt. Le pharmacologue de l’Université technique de Munich étudie les principes actifs des microARN afin de pouvoir traiter les pneumonies graves. « La majorité de toutes les protéines humaines sont sous le contrôle d’un ou plusieurs microARN. C’est pourquoi ils jouent un rôle dans le développement de nombreuses maladies, par exemple le cancer, les maladies cardiovasculaires et les maladies immunologiques. »

D’autres exemples montrent à quel point les microARN sont essentiels au bon fonctionnement d’un organisme : si un composant appelé « dicer » dans la formation des microARN est génétiquement désactivé chez les animaux de laboratoire, beaucoup d’entre eux meurent. Dans d’autres cas, leur système immunitaire et le développement de leur cerveau sont gravement altérés. Dans le très rare syndrome DICER1, dans lequel le gène correspondant qui produit le microARN est muté, les personnes touchées sont sensibles aux tumeurs du foie, des ovaires, des poumons, des yeux, des reins et du cerveau.

“Ce qui le rend particulièrement intéressant pour la médecine, c’est que les microARN peuvent être inhibés par de nouveaux médicaments, les oligonucléotides antisens”, explique Engelhardt. “Ceux-ci sont en cours d’essais cliniques mais sont très prometteurs sur le plan thérapeutique.”

Les collègues chercheurs d’Ambros et de Ruvkun saluent le prix décerné aux deux hommes, car « leur travail pionnier n’a pas seulement ouvert la voie à de nouvelles recherches révolutionnaires sur de nouvelles thérapies pour des maladies dévastatrices telles que l’épilepsie », explique le scientifique biomédical Janosch Heller de l’Université de Dublin. “Mais cela nous a également ouvert les yeux sur la merveilleuse machinerie qui contrôle finement ce qui se passe dans nos cellules.”