Malgré une prévalence croissante, les traitements actuels ne fonctionnent pas chez tous les patients et les tentatives de développement de nouveaux médicaments échouent souvent en raison de notre compréhension incomplète des causes des MII.
Ils ont découvert que ce désert génétique contient un « amplificateur », une section d’ADN qui ressemble à un cadran de volume pour les gènes proches, capable d’augmenter la quantité de protéines qu’ils produisent. L’équipe a découvert que cet activateur particulier n’était actif que dans les macrophages, un type de cellule immunitaire connu pour être important dans les MII, et a stimulé un gène appelé MST2des niveaux plus élevés étant corrélés à un risque plus élevé de maladie.
Grâce à l’édition génétique, les scientifiques ont montré que MST2 était essentiel pour presque toutes les fonctions inflammatoires des macrophages, y compris plusieurs qui contribuent directement aux lésions tissulaires dans les MII. Étonnamment, le simple fait d’augmenter la quantité de MST2 les macrophages au repos les transformaient en cellules inflammatoires qui ressemblaient beaucoup à celles des patients atteints de MII.
MST2 comme cible de traitement
Médicaments spécifiques qui bloquent MST2 n’existent pas, l’équipe a donc recherché des médicaments susceptibles de réduire indirectement son activité. Ils ont découvert que les inhibiteurs de MEK, des médicaments déjà prescrits pour d’autres affections non inflammatoires, devraient désactiver les effets inflammatoires de MST2.
Les chercheurs ont ensuite mis cela à l’épreuve et ont découvert que ces médicaments réduisaient non seulement l’inflammation des macrophages, mais également des échantillons d’intestins de patients atteints de MII.
Comme les inhibiteurs de MEK peuvent avoir des effets secondaires sur d’autres organes, les chercheurs travaillent actuellement avec LifeArc pour trouver des moyens d’administrer les inhibiteurs de MEK directement aux macrophages.
James Lee, chef de groupe du laboratoire des mécanismes génétiques de la maladie au Crick et gastro-entérologue consultant au Royal Free Hospital et à l’UCL, qui a dirigé la recherche, a déclaré : « Les MII se développent généralement chez les jeunes et peuvent provoquer des symptômes graves qui perturbent l’éducation. les relations, la vie familiale et l’emploi. De meilleurs traitements sont nécessaires de toute urgence.
“En utilisant la génétique comme point de départ, nous avons découvert une voie qui semble jouer un rôle majeur dans les MII et d’autres maladies inflammatoires. De manière passionnante, nous avons montré que cela peut être ciblé thérapeutiquement, et nous travaillons actuellement sur la manière de assurez-vous que cette approche est sûre et efficace pour traiter les personnes à l’avenir. »
Christina Stankey, doctorante au Crick et premier auteur avec Christophe Bourges et Lea-Maxie Haag, a déclaré : « Les MII et d’autres maladies auto-immunes sont vraiment complexes, avec de multiples facteurs de risque génétiques et environnementaux, il est donc nécessaire de trouver l’une des voies centrales , et montrer comment cela peut être désactivé avec un médicament existant, constitue un énorme pas en avant. »
Des participants volontaires du NIHR BioResource, avec ou sans MII, ont fourni des échantillons de sang qui ont contribué à cette recherche. La recherche a été financée par Crohn’s and Colitis UK, le Wellcome Trust, le MRC et Cancer Research UK, et les chercheurs ont travaillé avec des collaborateurs du Royaume-Uni et de l’Europe.
Ruth Wakeman, directrice des services, du plaidoyer et des données probantes chez Crohn’s & Colitis UK, a déclaré : « Chaque année, plus de 25 000 personnes apprennent qu’elles souffrent d’une maladie inflammatoire de l’intestin. La maladie de Crohn et la colite sont des maladies complexes qui durent toute la vie et pour lesquelles il n’existe aucun remède, mais Des recherches comme celle-ci nous aident à répondre à certaines des grandes questions sur leurs causes. Plus nous comprenons les maladies inflammatoires de l’intestin, plus nous avons de chances de pouvoir aider les patients à bien vivre avec ces maladies. une étape passionnante vers la possibilité d’un jour un monde libéré de la maladie de Crohn et de la colite. »
Lauren Golightly a 27 ans et a reçu un diagnostic de maladie de Crohn en 2018 après avoir ressenti des crampes d’estomac, du sang dans ses selles et des habitudes intestinales irrégulières.
Elle a déclaré : « La maladie de Crohn a eu un impact énorme sur ma vie. J’ai eu un chemin semé d’embûches depuis le diagnostic, avec de nombreuses hospitalisations, plusieurs médicaments différents et même une intervention chirurgicale pour avoir un sac de stomie temporaire. La maladie intestinale (MII) est l’incertitude qui l’entoure. Je ressens encore des poussées et je peux encore passer pas mal de temps à l’hôpital. C’est très excitant et encourageant d’en apprendre davantage sur cette recherche. J’espère que cela pourrait potentiellement faire une différence pour moi. et bien d’autres centaines de milliers de personnes vivant avec une MII. »
