Tous les organismes, des champignons aux mammifères, ont la capacité d’évoluer et de s’adapter à leur environnement. Mais les virus sont des experts en métamorphose, capables de muter plus que tout autre organisme. Ils peuvent ainsi échapper aux traitements ou acquérir une résistance à des médicaments antiviraux autrefois efficaces.
En travaillant sur le virus de l’herpès simplex (HSV), une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Harvard Medical School met en lumière l’une des façons dont le virus devient résistant au traitement, un problème qui pourrait être particulièrement difficile chez les personnes dont la fonction immunitaire est compromise, notamment celles qui reçoivent un traitement immunosuppresseur et celles nées avec des déficits immunitaires.
En utilisant une technique d’imagerie sophistiquée appelée microscopie électronique cryogénique (cryo-EM), les chercheurs ont découvert que la façon dont les parties d’une protéine responsable de la réplication virale se déplacent vers différentes positions peut modifier la sensibilité du virus aux médicaments.
Les résultats, publiés le 27 août dans Cellulerépondent à des questions de longue date sur les raisons pour lesquelles certains virus, mais pas d’autres, sont sensibles aux médicaments antiviraux et comment les virus deviennent imperméables aux médicaments. Les résultats pourraient éclairer de nouvelles approches qui entravent la capacité des virus à surpasser les thérapies efficaces.
Des résultats contre-intuitifs
Les chercheurs savent depuis longtemps que les modifications qui se produisent sur les parties d’un virus auxquelles les médicaments antiviraux se lient peuvent le rendre résistant au traitement. Cependant, les chercheurs du HMS ont découvert, à leur grande surprise, que ce n’était souvent pas le cas avec le HSV.
Les chercheurs ont en effet découvert que les mutations protéiques liées à la résistance aux médicaments se produisent souvent loin de la cible du médicament. Ces mutations impliquent des altérations qui modifient les mouvements d’une protéine virale, ou enzyme, qui permet au virus de se répliquer. Cela soulève la possibilité que l’utilisation de médicaments pour bloquer ou geler les changements de conformation de ces protéines virales pourrait être une stratégie efficace pour surmonter la résistance aux médicaments.
Nos résultats montrent que nous devons réfléchir au-delà du ciblage des sites de liaison habituels des médicaments. Cela nous aide vraiment à voir la résistance aux médicaments sous un nouvel angle. »
Jonathan Abraham, auteur principal de l’étude et professeur associé en microbiologie, Blavatnik Institute, Harvard Medical School
Ces nouvelles découvertes permettent de mieux comprendre comment les altérations de la conformation d’une protéine virale – ou les changements dans la façon dont les différentes parties de cette protéine se déplacent lorsqu’elle remplit sa fonction – alimentent la résistance aux médicaments et peuvent être pertinentes pour comprendre l’efficacité des médicaments et la résistance aux médicaments dans d’autres virus, ont noté les chercheurs.
Le HSV, dont on estime qu’il affecte des milliards de personnes dans le monde, est surtout connu pour être la cause des boutons de fièvre et des herpès labial, mais il peut également entraîner de graves infections oculaires, une inflammation cérébrale et des lésions hépatiques chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli. De plus, le HSV peut être transmis de la mère à l’enfant par le canal génital pendant l’accouchement et provoquer des infections néonatales potentiellement mortelles.
Des indices sur la résistance enracinée dans la structure et le mouvement
Un virus ne peut pas se répliquer de lui-même. Pour cela, il doit pénétrer dans une cellule hôte, où il libère ses outils de réplication – des protéines appelées polymérases – pour se répliquer.
L’étude actuelle s’est concentrée sur une de ces protéines, une ADN polymérase virale, essentielle à la capacité du virus HSV à se reproduire et à se propager. La capacité à remplir sa fonction est enracinée dans la structure de l’ADN polymérase, souvent comparée à une main en trois parties : la paume, le pouce et les doigts, chacun remplissant des fonctions essentielles.
Étant donné leur rôle dans la réplication, ces polymérases sont des cibles essentielles des médicaments antiviraux, qui visent à empêcher le virus de se reproduire et à stopper la propagation de l’infection. La polymérase HSV est la cible de l’acyclovir, le principal médicament antiviral pour traiter l’infection HSV, et du foscarnet, un médicament de deuxième intention utilisé pour les infections résistantes aux médicaments. Les deux médicaments agissent en ciblant la polymérase virale, mais de manière différente.
Les scientifiques ont longtemps essayé de comprendre pleinement comment les altérations de la polymérase rendent le virus imperméable aux doses normales de médicaments antiviraux et, plus généralement, pourquoi l’acyclovir et le foscarnet ne sont pas toujours efficaces contre les formes altérées de la polymérase du HSV.
« Au fil des ans, les structures de nombreuses polymérases issues de divers organismes ont été déterminées, mais nous ne comprenons toujours pas complètement ce qui rend certaines polymérases, mais pas d’autres, sensibles à certains médicaments », a déclaré Abraham. « Notre étude révèle que la façon dont les différentes parties des polymérases se déplacent, connue sous le nom de dynamique conformationnelle, est un élément essentiel de leur sensibilité relative aux médicaments. »
Les protéines, y compris les polymérases, ne sont pas des objets rigides et immobiles. Au contraire, elles sont flexibles et dynamiques. Composées d’acides aminés, elles Les protéines se replient en une forme tridimensionnelle stable appelée conformation native, c’est-à-dire leur structure de base. Mais en raison de diverses forces de liaison et de dispersion, les différentes parties des protéines peuvent se déplacer lorsqu’elles entrent en contact avec d’autres composants cellulaires ainsi que sous l’effet d’influences externes, telles que des changements de pH ou de température. Par exemple, les doigts d’une protéine polymérase peuvent s’ouvrir et se fermer, comme le feraient les doigts d’une main.
La dynamique conformationnelle (la capacité des différentes parties d’une protéine à se déplacer) leur permet d’assurer efficacement de nombreuses fonctions essentielles avec un nombre limité d’ingrédients. Une meilleure compréhension de la dynamique conformationnelle de la polymérase est le chaînon manquant entre les structures et les fonctions, notamment pour savoir si une protéine réagit à un médicament et si elle pourrait y devenir résistante par la suite.
Démêler le mystère
De nombreuses études structurelles ont permis de mettre en évidence des ADN polymérases sous différentes conformations. Cependant, il manque une compréhension détaillée de l’impact de la dynamique conformationnelle des polymérases sur la résistance aux médicaments. Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont mené une série d’expériences, en se concentrant sur deux conformations courantes des polymérases – une conformation ouverte et une conformation fermée – pour déterminer comment chacune affecte la sensibilité aux médicaments.
Premièrement, ils ont utilisé la cryo-EM pour réaliser une analyse structurelle afin d’obtenir des visualisations haute résolution des structures atomiques de la polymérase HSV dans de multiples conformations, ainsi que lorsqu’elle est liée aux médicaments antiviraux acyclovir et foscarnet. Les structures liées aux médicaments ont révélé comment les deux médicaments se lient sélectivement aux polymérases qui adoptent plus facilement une conformation plutôt qu’une autre. L’un des médicaments, le foscarnet, agit en piégeant les doigts de l’ADN polymérase de sorte qu’ils soient coincés dans une configuration dite fermée.
De plus, l’analyse structurelle associée à des simulations informatiques a suggéré que plusieurs mutations éloignées des sites de liaison du médicament confèrent une résistance antivirale en modifiant la position des doigts de polymérase responsables de la fermeture du médicament pour arrêter la réplication de l’ADN.
Cette découverte est inattendue. Jusqu’à présent, les scientifiques pensaient que les polymérases ne se fermaient que partiellement lorsqu’elles se fixaient à l’ADN et ne se fermaient complètement qu’en ajoutant un élément constitutif de l’ADN, un désoxynucléotide. Or, il s’avère que la polymérase HSV peut se fermer complètement simplement en étant à proximité de l’ADN. Cela permet à l’acyclovir et au foscarnet de s’accrocher plus facilement et d’arrêter la polymérase, ce qui arrête la réplication virale.
« Je travaille sur la polymérase du HSV et la résistance à l’acyclovir depuis 45 ans. À l’époque, je pensais que les mutations de résistance nous aideraient à comprendre comment la polymérase reconnaît les caractéristiques des molécules naturelles que les médicaments imitent », a déclaré Donald Coen, co-auteur de l’étude et professeur de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire à HMS. « Je suis ravi que ces travaux prouvent que j’avais tort et nous donnent enfin au moins une raison claire pour laquelle la polymérase du HSV est inhibée de manière sélective par le médicament. »
Source:
Référence de la revue :
Shankar, S., et coll. (2024). Les structures de l’ADN polymérase virale révèlent les mécanismes de résistance aux médicaments antiviraux. Cellule. est ce que je.org/10.1016/j.cell.2024.07.048
2024-08-28 09:26:00
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