Démêler la réponse du système immunitaire à l’administration de médicaments par des nanoparticules

Pour réduire les effets secondaires associés aux traitements de chimiothérapie, les chercheurs ont étudié l’utilisation de systèmes d’administration capables d’administrer davantage de médicaments directement à la tumeur. Ninh (Irene) La-Beck, Pharm.D., du Département d’immunothérapie et de biotechnologie du Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) Jerry H. Hodge School of Pharmacy est l’un de ces chercheurs.

La-Beck a récemment reçu une subvention de 2,49 millions de dollars sur cinq ans (« Métabolisme du cholestérol dans la pharmacologie de la thérapeutique liposomale ») de l’Institut national du cancer des National Institutes of Health. Elle a déclaré que la subvention lui permettrait d’étudier comment les nanoparticules interagissent avec le système immunitaire et le cancer afin que de nouveaux systèmes d’administration de médicaments puissent être développés.

Le transport de médicaments vers une tumeur via des nanoparticules, qui ont à peu près la taille d’une particule virale, est l’une des méthodes d’administration les plus prometteuses pour surmonter les problèmes de chimiothérapie. Un tel système de délivrance de nanoparticules utilise des liposomes pour transporter les médicaments vers la tumeur cible. Les liposomes sont des sacs artificiels en forme d’orbe, généralement créés à partir de cholestérol et de phospholipides naturels non toxiques (lipides dont les molécules comprennent un groupe de phosphates).

Ce qui est vraiment intéressant dans l’utilisation d’une nanoparticule dans les traitements contre le cancer, c’est que la nanoparticule est beaucoup plus grosse que les molécules de chimiothérapie. Parce qu’il est plus gros, il est moins susceptible de s’échapper et d’atteindre d’autres tissus sains, ce qui entraîne potentiellement moins d’effets secondaires. »

Ninh (Irene) La-Beck, Pharm.D., Département d’immunothérapie et de biotechnologie, Texas Tech University Health Sciences Center Jerry H. Hodge School of Pharmacy

L’administration de médicaments via des nanoparticules telles que des liposomes augmente l’accumulation de médicaments dans la tumeur tout en épargnant les tissus normaux. La-Beck a déclaré que plusieurs chimiothérapies liposomales sont approuvées pour traiter le cancer, mais malheureusement, les nanoparticules lipidiques telles que les liposomes interagissent également avec le système immunitaire, bien que leur impact sur l’environnement immunologique de la tumeur soit largement inconnu.

Contrairement aux vaisseaux sanguins normaux du corps, les vaisseaux sanguins tumoraux fuient et se développent rapidement avec la tumeur. La-Beck a déclaré que les fuites permettent aux nanoparticules de pénétrer dans la tumeur tout en contournant les tissus normaux.

“Chaque fois que le cœur pompe, une plus grande quantité de médicament s’échappe des vaisseaux sanguins et pénètre dans le tissu tumoral où il s’accumule au fil du temps”, a déclaré La-Beck. “Cela signifie que la concentration de la chimiothérapie augmente et nous pensons que cela aide le médicament à mieux fonctionner.”

Plusieurs nanoparticules sont désormais approuvées pour l’administration de traitements contre le cancer, et il a été démontré que presque toutes produisent de meilleurs profils de sécurité. Par exemple, la doxorubicine, l’un des médicaments couramment utilisés pour traiter le cancer du sein, provoque une toxicité cardiaque importante, il existe donc une limite à la dose maximale qu’une patiente peut recevoir.

“Certains patients ont des problèmes cardiaques préexistants et ils ne peuvent même pas recevoir de doxorubicine”, a déclaré La-Beck. “Mais nous avons constaté que lorsque nous l’incorporons dans une nanoparticule, il y a très peu de toxicité cardiaque, donc c’est très efficace à cet égard. Le problème est que nous ne constatons pas réellement l’amélioration de l’efficacité que nous avions anticipée ; nous voyons mieux sécurité, mais nous ne constatons pas de meilleure efficacité. Pourquoi est-ce le cas si nous sommes censés introduire davantage de chimiothérapie dans la tumeur ? »

Dans des recherches antérieures, La-Beck a démontré que les liposomes composés de phospholipides et de cholestérol, similaires à ceux utilisés chez les patients, doublaient la taille de la tumeur chez la souris en supprimant leur réponse immunitaire contre certaines tumeurs. Elle a récemment identifié les macrophages (cellules qui détectent, ingèrent et détruisent les organismes nuisibles) comme étant les cellules responsables de ces effets néfastes.

De plus, les données préliminaires générées par La-Beck montrent que le cholestérol liposomal est métabolisé en oxystérols (dérivés du cholestérol produits par oxydation) connus pour altérer les fonctions des macrophages.

“Sur cette base, nous émettons l’hypothèse que les oxystérols liposomaux amènent les macrophages à supprimer l’immunité antitumorale et à améliorer la croissance tumorale”, a ajouté La-Beck.

Le laboratoire de La-Beck a tenté de comprendre et de résoudre ce problème en étudiant ce que le corps fait aux nanoparticules et ce que les nanoparticules font au corps. Il y a plusieurs années, ils ont découvert que les nanoparticules interagissaient de manière significative avec le système immunitaire.

Les nanoparticules, les liposomes dans ce cas, sont reconnues par le système immunitaire, qui réagit aux liposomes comme à tout agent pathogène étranger perçu. Les macrophages consomment et éliminent normalement tous ces agents pathogènes, puis présentent les parties pathogènes aux lymphocytes T, une autre partie du système immunitaire qui fournit une réponse spécifique à l’antigène pour reconnaître cet agent pathogène spécifique.

La-Beck a déclaré que ces macrophages sont cruciaux dans l’élimination initiale des nanoparticules et dans l’activation d’autres réponses immunitaires aux nanoparticules. Ses recherches préliminaires ont montré que certaines de ces réponses sont réellement bonnes ; ils amènent les cellules immunitaires à fabriquer des molécules qui aident à activer une réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses.

“Nous avons également découvert que certaines de ces réponses immunitaires sont mauvaises car elles stimulent la libération de molécules qui peuvent en fait supprimer certaines parties du système immunitaire et favoriser la croissance des cellules tumorales”, a expliqué La-Beck. “Le système immunitaire est donc une arme à double tranchant : s’il est hors de contrôle, vous obtenez de mauvaises choses, mais s’il est bien, vous obtenez des effets positifs.”

Pour cette subvention, les recherches de La-Beck se concentreront sur la partie cholestérol du système de délivrance des liposomes. Elle a ajouté que lorsque le corps métabolise trop de cholestérol de manière incorrecte, cela provoque d’autres maladies comme l’athérosclérose et pourrait être impliqué dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer et d’autres types de cancer.

“En fin de compte, ces systèmes de distribution de nanoparticules ont un énorme potentiel pour améliorer les traitements, mais nous ne comprenons pas beaucoup de choses sur la façon dont ils affectent le système immunitaire”, a affirmé La-Beck. “Si nous ne parvenons pas à comprendre cela, nous ne pourrons pas exploiter pleinement leur potentiel thérapeutique. C’est essentiellement l’objet de cette subvention.”