Démêler les catalyseurs d’Alzheimer en tant que tisseurs de fibrilles amyloïdes β

Des chercheurs des Instituts nationaux des sciences naturelles et de l’Université de la ville de Nagoya ont réalisé une percée significative en élucidant la structure de l’amyloïde β (Aβ) lié aux glycolipides à la surface des cellules nerveuses. Cette découverte a mis en lumière le rôle critique de la formation anormale de fibrilles Aβ, un contributeur majeur à la maladie d’Alzheimer, et est prometteuse pour des avancées innovantes en médecine et en pharmacie.

La maladie d’Alzheimer se caractérise par l’agrégation anormale d’Aβ en fibrilles amyloïdes, qui s’accumulent dans le cerveau. Comprendre le mécanisme moléculaire de la formation des fibrilles Aβ est crucial dans les domaines de la médecine et de la pharmacie. Pour résoudre ce problème, les chercheurs se sont concentrés sur l’interaction de l’Aβ avec des glycolipides appelés gangliosides GM1 sur la membrane cellulaire neuronale.

En utilisant la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire à l’état solide et des simulations de dynamique moléculaire, le groupe de recherche a révélé que Aβ adopte une conformation en forme de “U” lors de la liaison avec les gangliosides GM1 à la surface de la membrane. Cette structure Aβ en forme de “U” est constituée de deux couches, la couche β1 (distale de la membrane) et la couche β2 (plus proche de la membrane), disposées en alternance.

Contrairement aux fibrilles amyloïdes Aβ rapportées précédemment, qui s’alignent dans une direction uniforme, l’assemblage Aβ sur des membranes contenant des gangliosides GM1 présentait une conformation complètement différente. Notamment, la couche β1 hautement exposée à la surface de la membrane s’est avérée agir comme un catalyseur, accélérant considérablement la fibrillation des molécules Aβ environnantes. De plus, les anticorps anti-GM1-Aβ ont été spécifiquement observés pour reconnaître cette région.

Cette recherche a dévoilé avec succès la structure tridimensionnelle de Aβ, agissant comme une plate-forme catalytique pour la formation de fibrilles amyloïdes, en présence de gangliosides GM1 sur les membranes des cellules neuronales. Alors que divers anticorps thérapeutiques ciblant les agrégats Aβ ont été développés, ils se lient principalement aux fibrilles amyloïdes ou à leurs précurseurs. La structure Aβ distincte découverte dans cette étude offre de nouvelles possibilités car les anticorps anti-GM1-Aβ sont capables de reconnaître et de se lier à cette conformation unique.

Par conséquent, cette recherche représente la première identification de l’entité structurelle responsable de la production de fibrilles amyloïdes dans le tissu cérébral, offrant potentiellement des informations sur la prédiction du risque d’apparition de la maladie d’Alzheimer et ouvrant des voies pour inhiber sa progression. La structure tridimensionnelle des molécules Aβ, telle que révélée dans cette étude, offre des perspectives intéressantes pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la maladie d’Alzheimer.

Le travail est publié dans la revue ACS Chimie Neurosciences.