Plus de onze mille nouveau-nés lombards ont bénéficié, depuis juillet 2024, du dépistage néonatal de la leucodystrophie métachromatique (MLD), une maladie neurodégénérative d’origine génétique très grave. Il existe une thérapie génique salvatrice dont l’efficacité dépend de la précocité du traitement et, par conséquent, d’un diagnostic rapide, sans lequel il devient unfeasible de sauver les jeunes patients d’une maladie génétique autrement mortelle. On estime qu’elle touche 1 enfant sur 100 000, soit trois à quatre nouveaux cas par an en Italie. L’histoire de Gioia, une petite fille de Formigine, a touché tout le monde. Le projet pilote en cours en Lombardie et en Toscane vise précisément à recueillir les données sur le test diagnostique nécessaires à son inclusion dans les dépistages néonatals.
La thérapie génique salvatrice, mise au point à l’Institut San Raffaele-Telethon pour la Thérapie Génique SR-Tiget de l’hôpital San Raffaele de Milan et fruit de vingt ans d’études, a été approuvée en 2020 en Europe, puis aux États-Unis, où il existe respectivement six et cinq centres qualifiés pour le traitement. Nous en avons parlé avec Francesca Fumagalli, spécialiste en neurologie à l’unité d’Immuno-hématologie Pédiatrique et à l’Unité de Neurologie et Neurophysiologie de l’hôpital San Raffaele. Parmi ses différents travaux, figure également l’étude, parue dans The Lancet, présentant les résultats à long terme de l’efficacité et de la sécurité de la thérapie.
« Maintenant qu’une thérapie efficace est disponible, il sera fondamental de lancer le plus tôt possible des programmes de dépistage à la naissance pour cette pathologie », dit-elle.
La maladie
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La MLD est une maladie neurologique très grave, progressive, avec un pronostic sombre et une qualité de vie extrêmement mauvaise pour tous les patients atteints. Elle est provoquée par un défaut de l’enzyme arylsulfatase A, qui entraîne une accumulation de substances toxiques, appelées sulfatides, surtout au niveau du système nerveux.
« Le gène non fonctionnel code pour l’enzyme arylsulfatase A, responsable du métabolisme des sulfatides, des substances toxiques. L’enzyme est une sorte de balayeur, dont l’absence entraîne leur accumulation dans le système nerveux », explique Fumagalli. « Le défaut génétique qui cause la leucodystrophie métachromatique peut être corrigé grâce à la correction des cellules souches hématopoïétiques. Grâce à des vecteurs viraux, on peut réinsérer le gène manquant dans les cellules hématopoïétiques de l’enfant malade et ces cellules réinfusées parviennent à apporter l’enzyme à tout le système nerveux, avec l’élimination de la substance toxique. Mais il est nécessaire d’intervenir avant l’accumulation, le dommage provoqué au système nerveux central étant irréversible ».
En effet, les enfants perdent progressivement la capacité de marcher, de parler et d’interagir avec le monde environnant : la plupart d’entre eux meurent en bas âge et n’ont à disposition que des soins palliatifs.
La thérapie
« Au cours des études cliniques menées à partir de 2010, lancées à la suite des études in vitro et in vivo qui avaient démontré l’efficacité du traitement sur les modèles animaux, 39 enfants ont été traités et le suivi le plus long a atteint 12 ans », explique la chercheuse. « Ces études ont démontré la sécurité et l’efficacité du traitement dans la prévention du développement des symptômes de la maladie chez les enfants présymptomatiques.En présence d’une charge de maladie, en revanche, les enfants développent tout de même une maladie plus lente et légère ».
Lidmeldy, c’est le nom du médicament à base de thérapie génique, est approuvé pour la forme juvénile-précoce, pour les enfants qui n’ont pas manifesté les signes cliniques de la maladie ou qui, en tout cas, marchent et n’ont pas encore de déclin cognitif, et pour la forme tardive-infantile avant l’apparition des symptômes.
« Le parcours thérapeutique est long et exigeant, après la perfusion, la correction du défaut génique nécessite du temps pour être complète, c’est pourquoi nous avons des fenêtres temporelles précises au-delà desquelles le traitement n’est plus efficace, donc il n’est pas indiqué », précise Fumagalli.
Le diagnostic
Les dommages causés par l’accumulation de sulfatides se manifestent sur la fonction motrice et cognitive et provoquent des symptômes non spécifiques, de sorte que l’on s’oriente initialement vers d’autres hypothèses diagnostiques plus courantes en âge pédiatrique.
« Ce n’est qu’avec des examens comme la résonance et l’électromyographie que l’on met en évidence les lésions de la myéline typiques de la MLD qui orientent vers d’autres investigations génétiques qui confirment la maladie quand il est souvent trop tard », souligne Fumagalli. « Le test diagnostique utilisé dans les études pilotes en Lombardie et en Toscane, jusqu’à présent respectivement sur 11 000 et 40 000 nouveau-nés, est le même que celui utilisé dans les autres centres européens et prévoit trois niveaux : une mesure de l’accumulation des sulfatides, un dosage de l’enzyme Arylsulfatase A et un test génétique », explique Fumagalli, soulignant que le risque de faux positifs est pratiquement nul. De plus,à l’étranger,les parents ne sont avertis qu’en cas de diagnostic certain et non,comme en Italie,où l’autorisation du test génétique est requise,à l’avant-dernière étape.
La nécessité du dépistage
L’étude pilote en Lombardie est promue par la Fondation Telethon grâce à un accord avec la Fondation pour l’Hôpital des Enfants Buzzi et coordonnée par l’Hôpital des Enfants Buzzi de Milan. L’adhésion se fait sur une base volontaire, après consentement éclairé des parents. Outre la Lombardie, seule la toscane propose à ce jour le dépistage néonatal de la MLD (déjà depuis mars 2023), coordonné par le Meyer de florence et financé également grâce à l’Association Voa Voa Amici di Sofia.
Malgré la gravité de la maladie, en Lombardie, seuls 17 points de naissance sur 72 ont adhéré au projet et le taux d’adhésion (des parents) a été de 41,3 %. Pour améliorer ces participations, il faudrait plus de sensibilisation :
« Une sensibilisation des familles à l’importance du dépistage, qui, d’ailleurs, n’entraîne aucune procédure supplémentaire par rapport aux dépistages néonatals actuels », commente Fumagalli.
En ce qui concerne les points de naissance,
« Bien qu’il s’agisse d’une charge de travail supplémentaire, y compris le moment de la communication avec les parents et le recueil du consentement, il serait souhaitable qu’ils s’impliquent davantage. Nous avons mis au point un traitement efficace, capable de modifier l’histoire naturelle de la maladie, grâce auquel nous voyons des adolescents de 12, 14 ans qui marchent et parlent comme leurs amis, au lieu d’être alités avec de graves handicaps et une faible espérance de vie. Chaque enfant atteint de leucodystrophie métachromatique identifiée par le dépistage est traitable et donc guérissable.Pour nous,il est vraiment frustrant de devoir dire aux parents qu’il n’y a rien à faire pour leur enfant parce qu’il est trop tard ».
Leucodystrophie Métachromatique (MLD) : Dépistage Néonatal et Thérapie Génique Prometteuse
Introduction
Cet article explore la leucodystrophie métachromatique (MLD), une maladie neurodégénérative grave d’origine génétique, et les avancées récentes en matière de dépistage néonatal et de thérapie génique.
Qu’est-ce que la Leucodystrophie Métachromatique (MLD) ?
La MLD est une maladie neurologique progressive causée par un déficit de l’enzyme arylsulfatase A, entraînant l’accumulation de sulfatides toxiques dans le système nerveux. Les enfants atteints perdent progressivement des fonctions motrices et cognitives, menant souvent au décès en bas âge. [[2]]
Dépistage Néonatal : Une Clé pour une Intervention Précoce
Un dépistage néonatal précoce est crucial pour un diagnostic rapide et l’accès à la thérapie génique, seule possibilité de traitement. Des programmes pilotes sont en cours en Lombardie et en Toscane, en italie, pour évaluer l’efficacité du dépistage. En Lombardie, plus de 11 000 nouveau-nés ont été dépistés depuis juillet 2024.
Thérapie Génique : un Espoir de Guérison
Une thérapie génique salvatrice,développée à l’Institut San Raffaele-Telethon pour la Thérapie Génique (SR-Tiget) de Milan,a démontré son efficacité. cette thérapie consiste à corriger le défaut génétique dans les cellules souches hématopoïétiques, permettant de produire l’enzyme manquante et d’éliminer les sulfatides toxiques.La thérapie Lidmeldy est approuvée pour les enfants présymptomatiques ou avant l’apparition des symptômes.
Le Diagnostic de la MLD
Le diagnostic de la MLD implique plusieurs étapes :
Mesure de l’accumulation des sulfatides.
Dosage de l’enzyme Arylsulfatase A.
Test génétique. Le diagnostic précoce est essentiel, car les dommages au système nerveux central sont irréversibles.
Défis et Perspectives
Faible taux d’adhésion au dépistage néonatal.
Nécessité d’une sensibilisation accrue auprès des familles et des points de naissance.
La thérapie génique est efficace si elle administrée avant l’apparition des symptômes.
Foire aux questions (FAQ)
Qu’est-ce que la MLD ? Une maladie neurologique génétique grave.
Comment la MLD affecte-t-elle les enfants ? Perte progressive des fonctions motrices et cognitives.
Existe-t-il un traitement ? Oui, la thérapie génique, mais elle est plus efficace si elle est administrée précocement.
Comment la MLD est-elle diagnostiquée ? Par des tests spécifiques,dont le dépistage néonatal.
* Pourquoi le dépistage néonatal est-il critically important ? pour un diagnostic précoce et un traitement rapide, avant que les dommages ne deviennent irréversibles.
Tableau Récapitulatif
| Aspect | Description |
| ——————- | ——————————————————————————— |
| Maladie | Leucodystrophie Métachromatique (MLD) |
| Cause | Déficit de l’enzyme arylsulfatase A |
| Conséquences | Accumulation de sulfatides, perte de fonctions, décès |
| Diagnostic | Dépistage néonatal, tests enzymatiques et génétiques |
| Traitement | Thérapie génique (Lidmeldy) |
| Importance du dépistage | Diagnostic précoce pour une intervention thérapeutique efficace |