Newswise – La leucémie myéloïde aiguë pédiatrique ou pAML est un cancer du sang infantile, qui s’est avéré déroutant pour les cliniciens et les chercheurs, avec un taux de rechute élevé et relativement peu de mutations génétiques identifiées (par rapport à la version adulte) qui pourraient expliquer sa cause.
Dans une nouvelle étude, publiée dans le numéro du 7 mars 2023 de Rapports de celluleune équipe internationale dirigée par des scientifiques et des médecins de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego a déployé une gamme d’outils d’analyse et d’épissage de gènes pour analyser plus en profondeur les mystères de la mutation dans la pAML.
“Par rapport à la LAM adulte, la LAM pédiatrique est associée à relativement peu de mutations connues, ce qui provient probablement du fait que les enfants n’ont pas encore été beaucoup exposés à des facteurs environnementaux qui endommagent l’ADN”, a déclaré l’auteur principal de l’étude. Catriona Jamieson, M.D., Ph.D.professeur de médecine, directeur du Sanford Stem Cell Institute et hématologue spécialisé dans les troubles sanguins.
“Notre hypothèse était que les moteurs n’étaient pas des altérations génomiques, mais se produisaient plutôt dans les processus transcriptomiques et épitranscriptomiques.”
Le transcriptome décrit tout l’ARN exprimé par des gènes dans un organisme, tel qu’une personne. L’ARN est utilisé pour transmettre les informations génétiques (ADN) nécessaires à la fabrication des protéines et à l’exécution ou à la régulation des fonctions cellulaires. La transcriptomique est utilisée pour apprendre comment les gènes sont activés et désactivés dans différentes cellules et comment cela peut être lié à certaines maladies. L’épitranscriptome fait référence à toutes les modifications de l’ARN qui se produisent dans une cellule.
Dans leur étude, Jamieson et ses collègues de l’UC San Diego et des Pays-Bas ont mis en évidence une dérégulation de l’épissage – une partie du processus de décodage des instructions géniques en protéines – qui provoque une vulnérabilité thérapeutique à un inhibiteur d’épissage à petite molécule appelé Rebecsinib.
Dans recherche publiée le mois dernierJamieson et ses collègues ont rapporté que le rebecsinib, un médicament expérimental, inversait l’hyper-édition maligne par une protéine induite par l’inflammation connue sous le nom d’ADAR1 p150, qui favorise le silence immunitaire, les métastases et la résistance thérapeutique dans 20 types de cancer différents, y compris la leucémie.
“Nos résultats suggèrent une nouvelle approche pour détecter et cibler les cellules souches leucémiques résistantes à la thérapie dans la LAM pédiatrique et d’autres cellules souches cancéreuses qui deviennent récalcitrantes au traitement en raison de cette dérégulation de l’épissage”, a déclaré Jamieson.
À propos de pAML
On estime que 54 000 enfants et adolescents aux États-Unis vivent avec ou en rémission de cancers du sang, la leucémie étant la plus courante, représentant plus d’un quart des cas.
La PAML est un type de leucémie dans lequel la moelle osseuse fabrique un grand nombre de cellules sanguines anormales. Chez les enfants en bonne santé, la moelle osseuse fabrique des cellules souches sanguines qui deviennent différents types de cellules sanguines matures au fil du temps. Les cellules souches myéloïdes peuvent devenir des globules rouges qui transportent l’oxygène vers les tissus ; les granulocytes, qui sont des globules blancs qui aident à combattre les infections ; ou des plaquettes qui forment des caillots pour arrêter le saignement. Les cellules souches lymphoïdes deviennent des lymphocytes, des globules blancs qui font partie du système immunitaire.
La cause exacte de la pAML est inconnue, mais les enfants atteints de certains troubles génétiques, tels que le syndrome de Down ou l’anémie de Fanconi, ont été identifiés comme facteurs de risque.
Dans la LAM, les cellules souches myéloïdes deviennent généralement un type de globule blanc immature appelé myéloblaste. Ces cellules leucémiques ne fonctionnent pas comme des globules blancs sains, mais s’accumulent plutôt dans le sang et la moelle osseuse, évinçant les cellules saines et entraînant des infections, une anémie ou des saignements faciles. Lorsque les cellules AML se propagent à l’extérieur du sang vers d’autres tissus, y compris le cerveau, les organes internes et la peau, elles peuvent former des tumeurs solides.
Le traitement de la pAML a considérablement progressé. Dans les années 1980, presque tous les enfants diagnostiqués avec la maladie sont décédés; aujourd’hui, jusqu’à 75 % survivent, mais le succès dépend d’un diagnostic complet, d’une thérapie intensive et de soins de soutien efficaces. Dans les endroits où ces éléments font défaut, les taux de survie peuvent descendre en dessous de 50 %.
Les co-auteurs de l’étude incluent : Inge van der Werf, Phoebe Mondala, Kathleen Steel, Larisa Balaian, Luisa Ladel, Cayla Mason, Raymond Diep et Jessica Pham, Warren C. Chan, Adam Mark, James J. La Clair, Peggy Wentworth, Kathleen M. Fisch, Leslie Crews, Thomas C. Whisenant, Michael D. Burkart et Mary E. Donohoe, tous à l’UC San Diego ; Jacqueline Cloos, Centre médical universitaire d’Amsterdam ; et Gertjan JL Kaspers, Princess Máxima Center for Pediatric Oncology et Emma Children’s Hospital, Pays-Bas.
Le financement et le soutien de cette recherche sont venus, en partie, de Padres Pedal the Cause, les National Institutes of Health (subventions R01CA205944, R01DK114468-01, 2P30CA023100-28, UL1TR001442), California Institute for Regenerative Medicine (TRAN1-10540), MPN Research Foundation, LLS Blood Cancer Discoveries, NASA (NRA NNJ13ZBG001N), Moores Family Foundation, Koman Family Foundation, Sanford Stem Cell Institute et UC San Diego Moores Cancer Center.
Divulgation: Michael Burkhart est co-fondateur d’Aspera Biomedicines. Catriona Jamieson est co-fondatrice d’Aspera Biomedicines et d’Impact Biomedicines, et a reçu des redevances pour la propriété intellectuelle sous licence de Forty Seven Inc.
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