Des chercheurs espagnols découvrent une nouvelle forme génétique d’Alzheimer

Après avoir analysé les données de plus de trois mille cerveaux donnés et les données cliniques de plus de dix mille patients, ils ont découvert que presque toutes les personnes porteuses de deux copies de la variante ApoE4 dans le gène ApoEqui n’était auparavant considéré que comme un facteur de risque, finissent également par développer la maladie.

Les formes génétiques de la maladie d’Alzheimer sont considérées comme celles dans lesquelles certaines variantes d’un gène provoquent inévitablement la maladie au fil du temps. Jusqu’à présent, seules quelques rares altérations de trois gènes étaient considérées comme telles.

«Ces données représentent une reconceptualisation de la maladie ou de ce que signifie être homozygote pour le gène APOE4. Ce gène est connu depuis plus de 30 ans et était associé à un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer.

Mais nous savons maintenant que « pratiquement tous les individus porteurs de ce gène dupliqué développent la biologie d’Alzheimer. C’est important car ils représentent entre 2 et 3 % de la population”, explique ce chercheur.

Des mutations de trois gènes, APP, PSEN1 et PSEN2, sont connues pour être impliquées dans le développement précoce de la maladie d’Alzheimer autosomique dominante – considérée comme clairement génétique et pouvant apparaître à partir de 40 ans -, tandis que des variantes d’autres gènes ont été associée à un risque accru de développer des formes sporadiques ou à apparition tardive. De plus, l’APOE était déjà connu pour être l’un des gènes considérés comme le facteur de risque génétique le plus important pour la maladie d’Alzheimer à apparition tardive.

Dans ce travail, les chercheurs ont évalué les changements cliniques, pathologiques et biomarqueurs chez les homozygotes APOE4 afin de déterminer leur risque de développer la maladie d’Alzheimer.

Utilizaron datos de 3.297 donantes de cerebro, incluidas muestras de 273 homocigotos APOE4 del Centro Coordinador Nacional de Alzheimer (EE.UU) y datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 individuos, incluidos 519 homocigotos APOE4 de cinco grandes cohortes multicéntricas (de Europa y États Unis). ) de sujets présentant des biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer.

Les résultats suggèrent que pratiquement tous les homozygotes APOE4 présentaient une pathologie d’Alzheimer et présentaient des niveaux plus élevés de biomarqueurs associés à la maladie à 55 ans par rapport aux individus porteurs du gène APOE3. À 65 ans, plus de 95 % des homozygotes APOE4 présentaient des taux anormaux d’amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien (une caractéristique pathologique précoce clé de la maladie d’Alzheimer) et 75 % avaient des analyses amyloïdes positives.

Sur la base de ces résultats, les auteurs suggèrent que la variante génétique du gène APOE4 n’est pas seulement un facteur de risque de la maladie d’Alzheimer, comme on le pensait auparavant, mais pourrait également représenter une forme génétique distincte de la maladie d’Alzheimer.

«Cette reconceptualisation de la maladie est similaire à celle que nous avons proposée à Sant Pau avec le syndrome de Down.qui, il y a quelques années, n’était pas non plus considérée comme une forme génétiquement déterminée de la maladie d’Alzheimer”, ajoute Fortea.

Les auteurs notent que ces résultats pourraient être utiles au développement de stratégies de prévention individualisées, d’essais cliniques et d’approches thérapeutiques spécifiques à cette population spécifique. Dans ce sens, Alberto Léonchercheur du Groupe de Neurobiologie de la Démence de l’Institut de Recherche de Sant Pau et directeur du Service de Neurologie du même hôpital, souligne que « les données montrent clairement que le fait d’avoir deux copies du gène APOE4 augmente non seulement le risque, mais aussi “anticipe l’apparition de la maladie d’Alzheimer, ce qui renforce la nécessité de stratégies préventives spécifiques.”

Jeune âge

Pour sa part, le chercheur Víctor Montal, qui a participé activement à cette étude pendant son séjour à Sant Pau et qui étudie actuellement la structure moléculaire du gène APOE dans le Centre de calcul intensif de Barceloneajoute que “les résultats soulignent l’importance de surveiller les homozygotes APOE4 dès le plus jeune âge pour des interventions préventives”.

Pour info SMC Eloy Rodríguez, neurologue à Hôpital universitaire Marqués de Valdecilla-IDIVAL et professeur à l’Université de Cantabrie Les implications de ce travail sont importantes. «Nous entrons dans une ère où commencent à arriver des médicaments ayant un effet modificateur potentiel sur la maladie d’Alzheimer, fondamentalement sur l’accumulation d’amyloïde cérébral, qui est universelle chez les sujets e4 et un phénomène précoce (dès les années 40). Peut-être que, dans un futur proche, ces sujets pourront être candidats à un dépistage de population pour les traiter dès le plus jeune âge, éviter cette accumulation de bêta-amyloïde et retarder/éviter la maladie. En outre, il existe des preuves préliminaires de médicaments capables de bloquer l’effet de l’ApoE e4, ce qui constituerait une population idéale pour les tester.

Dans les déclarations à Centre des médias scientifiques, souligne que la principale limite du travail est déjà mentionnée par les auteurs dans l’article. «C’est une étude réalisée de manière transversale regroupant différentes cohortes, ce qui donne une hétérogénéité. Par ailleurs, il existe une surreprésentation des sujets d’origine euro-caucasienne, ce qui limite l’extension de ces résultats à d’autres populations (on sait que l’effet de l’ApoE est différent selon les races ou les populations humaines). Des études longitudinales de population sont nécessaires pour confirmer ces résultats.