Topologie transmembranaire 2D du canal Nav1.2 de type sauvage (WT) montrant 27 domaines DI−DIV et les résidus d’acides aminés N1662 (côté cytosolique de S5DIV) et Q1494 (lieur/porte d’inactivation DIII-DIV 28, en rose). Les charges positives dans les segments de détection de tension S4 sont marquées. Crédit : Brain (2024). DOI : 10.1093/brain/awae213
Les chercheurs de Florey ont découvert comment une mutation génétique rare brise une « porte » moléculaire, provoquant une encéphalopathie développementale et épileptique (DEE) gravement invalidante chez les nourrissons.
Le Dr Géza Berecki, biophysicien à Florey, a déclaré que la DEE était une maladie dévastatrice qui peut apparaître peu après la naissance, entraînant une invalidité grave ou la mort.
« Les canaux sodiques sont de grosses protéines situées dans les membranes des neurones qui possèdent un mécanisme qui fonctionne un peu comme une porte à fermeture automatique », a déclaré le Dr Berecki.
« Chez les individus en bonne santé, cette porte cellulaire s’ouvre brièvement puis se ferme automatiquement pour empêcher les ions sodium de circuler en continu dans les neurones. Nous avons découvert que dans certaines formes de DEE, causées par des mutations du gène codant le sodium neuronal Nav1.2, la porte est toujours ouverte, ce qui permet aux ions de circuler en continu, ce qui entraîne des crises. »
Cette découverte importante est décrite dans un article publié dans le cerveau.
Le Dr Berecki, premier auteur de l’étude, a déclaré que le flux d’ions sodium précisément synchronisé dans les neurones fait partie de la signalisation cérébrale normale, mais c’est la première fois que les chercheurs montrent que les mutations SCN2A peuvent provoquer un flux ininterrompu d’ions sodium dans les neurones, entraînant des crises.
« Nous avons travaillé avec des données de patients atteints de DEE en Australie et à l’étranger, en menant des expériences pour mesurer la fonction neuronale dans des échantillons de cellules et des simulations informatiques de la protéine affectée par la mutation », a déclaré le Dr Berecki, du groupe des canaux ioniques et des maladies humaines de Florey.
« Nous avons découvert que la mutation du SCN2A responsable de la DEE perturbe l’inactivation rapide du canal Nav1.2. Cela perturbe la capacité du cerveau à interrompre les signaux neuronaux, provoquant une augmentation globale de l’excitabilité cérébrale. »
Le gène SCN2A est un gène de très grande taille, ce qui signifie qu’il présente un potentiel de variation génétique immense. Le nombre de mutations distinctes du gène SCN2A continue de croître à mesure que le séquençage des gènes se généralise.
Le Dr Berecki a déclaré que les recherches approfondies du Florey sur les épilepsies génétiques, y compris SCN2A, non seulement approfondissent notre compréhension des maladies des canaux ioniques, mais révèlent également de nouvelles interactions moléculaires cruciales essentielles au processus d’inactivation rapide des canaux Nav1.2.
« Bien que ces découvertes soient importantes pour l’avancement de la science fondamentale, elles ont également des implications thérapeutiques prometteuses. Les médicaments capables de modifier le mécanisme d’inactivation de Nav1.2 pourraient ouvrir la voie à des stratégies de traitement personnalisées plus efficaces pour les personnes concernées », a déclaré le Dr Berecki.
Plus d’information:
Géza Berecki et al, Les mutations du canal Nav1.2 empêchant l’inactivation rapide conduisent à l’encéphalopathie SCN2A, Cerveau (2024). DOI: 10.1093/brain/awae213
Informations sur la revue :
Cerveau
Fourni par l’Institut Florey de neurosciences et de santé mentale
Citation:Les chercheurs identifient la « porte brisée » à l’origine des signaux cérébraux inarrêtables dans l’épilepsie infantile sévère (2024, 17 juillet) récupéré le 17 juillet 2024 à partir de
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2024-07-17 19:53:32
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