En 1906, Alois Alzheimer, psychiatre et neuroanatomiste, signalé “un processus pathologique grave particulier du cortex cérébral” à un rassemblement de psychiatres à Tübingen, en Allemagne.
Il s’agissait d’une femme de 50 ans qui souffrait de pertes de mémoire, de délires, d’hallucinations, d’agressivité et de confusion – tout cela s’est aggravé jusqu’à sa mort prématurée cinq ans plus tard.
Lors de l’autopsie, Alzheimer a remarqué des plaques distinctives sur son cerveau. Ces plaques – amas de protéine bêta-amyloïde – sont toujours considérées comme la cause de Alzheimer maladie.
Cependant, cette théorie présente deux problèmes majeurs.
Premièrement, cela n’explique pas pourquoi de nombreux sujets (même des personnes âgées) ont des plaques dans le cerveau en l’absence de tout symptôme neurologique, comme une perte de mémoire.
Deuxième, essais cliniques car les médicaments qui réduisent ces plaques ont échoué – avec une exception récentemais plus de cela plus tard.
Lorsque la protéine bêta-amyloïde s’accumule sous forme de plaques (agrégats insolubles), la forme soluble originale de la protéine, qui remplit des fonctions importantes dans le cerveau, est consommée et perdue.
Certaines études ont montré que des niveaux réduits de bêta-amyloïde soluble – appelé bêta-amyloïde 42 – ont conduit les patients à avoir de moins bons résultats cliniques.
Dans un étude récentepublié dans le Journal de la maladie d’Alzheimernous avons cherché à savoir si c’est la quantité de plaques dans le cerveau ou la quantité de bêta-amyloïde 42 restante qui est la plus importante pour la progression de la maladie d’Alzheimer.
Pour répondre à cette question, nous avons étudié les données d’un groupe de personnes présentant une mutation génétique héréditaire rare qui les expose à un risque élevé de développer la maladie d’Alzheimer. Les participants venaient du Réseau Alzheimer principalement héréditaire étude de cohorte.
Nous avons constaté que l’épuisement de l’amyloïde bêta 42 (la version fonctionnelle de l’amyloïde bêta) est plus nocif que la quantité de plaques (les amas insolubles d’amyloïde bêta).
Les participants ont eu un suivi moyen de trois ans et nous avons constaté que ceux qui avaient des niveaux élevés de bêta-amyloïde 42 dans leur liquide céphalo-rachidien (le liquide autour du cerveau et de la moelle épinière) étaient protégés et que leur cognition était préservée au cours de la période d’étude.
Cela concorde avec de nombreuses études qui ont montré des fonctions importantes de la bêta-amyloïde 42 dans mémoire et cognition.
C’est également pertinent parce que nous avons étudié des personnes atteintes de la mutation génétique qui développent la maladie d’Alzheimer, un groupe considéré comme fournissant les preuves les plus solides soutenant l’idée que les plaques amyloïdes bêta sont nocives.
Cependant, même dans ce groupe, ceux qui avaient des niveaux plus élevés d’amyloïde-bêta 42 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont restés normaux sur le plan cognitif, quelle que soit la quantité de plaques dans leur cerveau.
Il convient également de mentionner que dans certaines formes rares et héréditaires de la maladie d’Alzheimer – par exemple, chez les porteurs de la mutation dite du gène Osaka ou de la mutation arctique – les personnes peuvent développer une démence ayant de faibles niveaux de bêta-amyloïde 42 et aucune plaque détectable.
Cela suggère que les plaques ne sont pas la cause de leur démence, mais que de faibles niveaux de bêta-amyloïde 42 pourraient l’être.
Lecanemab – la seule exception récente
Comment nos découvertes affecteront-elles le développement de médicaments et les essais cliniques pour la maladie d’Alzheimer ? Jusqu’au récent procès avec lecanemabun anticorps médicament qui réduit les plaques, tous les essais de médicaments dans la maladie d’Alzheimer ont échoué.
Certains médicaments ont été conçus pour réduire les niveaux de bêta-amyloïde 42, en partant du principe que si les niveaux de la protéine normale sont réduits, les patients accumuleront moins de plaques. Malheureusement, ces médicaments ont souvent rendu l’état du patient pire.
Il a récemment été rapporté que le lecanemab avait un effet faible mais significatif sur la réduction du déclin cognitif. Selon études précédentesce médicament augmente les niveaux de bêta-amyloïde 42 dans le LCR.
Ceci est, encore une fois, conforme à notre hypothèse, à savoir que l’augmentation de la protéine amyloïde normale peut être bénéfique.
Nous en saurons plus lorsque les résultats de l’essai sur le lecanemab seront publiés. Pour le moment, nous n’avons qu’un communiqué de presse des fabricants de la drogue.
Nous pensons qu’il sera important pour les futurs essais de se concentrer sur les niveaux d’amyloïde-bêta 42, et s’il est avantageux d’augmenter et de restaurer ses niveaux à des valeurs normales au lieu de le cibler pour l’élimination.
Ceci pourrait être réalisé en utilisant des protéines similaires à la bêta-amyloïde 42 – appelées “analogues de protéines” – mais qui s’agglutinent moins que les protéines naturelles.
Cette approche de remplacement des protéines actives pourrait devenir une nouvelle voie de traitement prometteuse pour la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies d’agrégation de protéines, telles que Parkinson et la maladie du motoneurone.
Andrea SturchioMD, Doctorante, Neuroscience Clinique, Institut Karolinska; Pour les guerres Ezzatchercheur scientifique, médecine de laboratoire, Institut Karolinskaet Samir EL Andaloussiprofesseur, médecine de laboratoire, Institut Karolinska
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