Des chercheurs se concentrent sur la protection de la vision des bébés prématurés

Tout en étudiant le cycle en spirale qui peut entraîner une perte de vision chez les nouveau-nés prématurés, les chercheurs du Medical College of Georgia ont trouvé une nouvelle cible et un nouveau médicament qui, ensemble, semblent arrêter les dommages dans son élan.

Selon un communiqué de presse du Medical College of Georgia (MCG) de l’Université d’Augusta, des chercheurs ont découvert que chez les bébés, le développement des vaisseaux sanguins de la rétine devrait être complet à la naissance. Mais avec une naissance prématurée, la rétine encore immature peut développer un trouble oculaire potentiellement cécitant connu sous le nom de rétinopathie du prématuré.

Dans l’étude,¹ les chercheurs ont noté que lorsque les bébés prématurés passent de l’intérieur de l’utérus, où les niveaux d’oxygène sont relativement faibles, à des niveaux d’oxygène significativement plus élevés dans l’incubateur, cela crée la sensation que leur rétine encore en développement reçoit trop d’oxygène. Cette sensation inhibe le développement normal des vaisseaux sanguins, mais les neurones rétiniens continuent de croître, ce qui conduit à la place à une hypoxie relative ou à un manque d’oxygène dans la rétine.

Les chercheurs ont découvert dans les yeux des bébés prématurés ainsi que des personnes atteintes de diabète, une cascade peut suivre qui devrait aider à développer plus de vaisseaux sanguins pour combler le déficit en oxygène. Mais la réponse bien intentionnée peut s’avérer problématique au lieu de cela, entraînant ce qu’on appelle une néovascularisation rétinienne pathologique.

Dans le communiqué de MCG, il a été noté que les scientifiques ont démontré dans leur modèle animal de rétinopathie du prématuré que la petite molécule K604, qui est explorée dans le cancer et la maladie d’Alzheimer, peut bloquer le développement de vaisseaux sanguins obstrués et qui fuient dans la rétine, tasser l’inflammation et permettent une croissance plus normale des vaisseaux sanguins, permettant finalement une meilleure vision pour les bébés, rapportent-ils dans le Journal of Neuroinflammation.

Selon les chercheurs, le K604 bloque l’ACAT1, ou acyl-coenzyme A : cholestérol acyl transférase 1, une enzyme qui convertit le cholestérol libre et les acides gras à longue chaîne en esters de cholestérol, essentiellement de plus petits morceaux de cholestérol qui peuvent être plus facilement éliminés par le foie en empêcher le taux de cholestérol de devenir trop élevé.

Les chercheurs ont noté que l’hypoxie que les rétines des bébés prématurés peuvent subir peut provoquer la formation de vaisseaux sanguins dysfonctionnels dans l’œil et peut conduire à une accumulation de lipides, de graisses et de ces esters de cholestérol, selon Modesto A. Rojas, MD, spécialiste des maladies vasculaires. biologiste au département de pharmacologie et de toxicologie du MCG.

C’est le rôle d’ACAT1 en permettant à ces esters de cholestérol toxiques de s’accumuler dans la rétine qui a conduit les scientifiques du MCG à explorer ce qui se passe lorsqu’ils le bloquent, explique Rojas, auteur correspondant de la nouvelle étude.

Selon le communiqué de presse du MCG, alors que le cholestérol a tendance à avoir mauvaise réputation, il se trouve dans la plupart des tissus corporels et est un composant essentiel de la membrane de toutes les cellules, y compris les cellules de la rétine, qui captent la lumière et renvoient des signaux au cerveau. , transformant les signaux en images que nous voyons. Dans le scénario altéré de la rétine d’un bébé prématuré, le cholestérol commence à s’accumuler et induit une inflammation et des lésions rétiniennes, explique le premier auteur Syed Adeel H. Zaidi, PhD, neuroscientifique de la rétine au Centre de biologie vasculaire du MCG.

De plus, les chercheurs ont noté que l’hypoxie augmente l’expression du récepteur qui provoque le mouvement du cholestérol dans les cellules de la rétine, ce qui conduit à l’activation de l’ACAT1 et, par conséquent, à des niveaux élevés d’ester de cholestérol. Ces esters de cholestérol toxiques favorisent l’inflammation, y compris l’action accrue de TREM1, un récepteur dans un type de cellule immunitaire appelé cellules myéloïdes qui aide à déclencher une inflammation à court terme en réponse à un envahisseur comme un virus, dit Zaidi.

MCG a noté dans son communiqué de presse que les chercheurs ont déjà vu que TREM1 a un rôle dans la néovascularisation pathologique et une relation avec ACAT1. En fait, ils ont démontré que l’inhibition de TREM1 peut également prévenir la néovascularisation problématique.

Les chercheurs ont découvert que chez les bébés, le développement des vaisseaux sanguins de la rétine devrait être complet à la naissance. Mais avec une naissance prématurée, la rétine encore immature peut développer un trouble oculaire potentiellement cécitant connu sous le nom de rétinopathie du prématuré. (Image reproduite avec l’aimable autorisation d’Adobe Stock)

Cette fois, ils ont cherché à inhiber ACAT1, qui vient avant TREM1 dans ce processus, et ont découvert qu’il pouvait faire de même. Leur hypothèse est que l’inhibition de l’ACAT1 aide à restaurer un métabolisme plus normal dans une situation qui s’est détraquée.

Une partie de ce qui ne va pas est que pendant l’hypoxie, le taux de cholestérol augmente dans le sang ainsi que dans la rétine, a déclaré Zaidi dans le communiqué. Les chercheurs raisonnent dans le cas de leur modèle de rétinopathie du prématuré, les cellules microgliales et les macrophages résidents fabriquent plus d’ACAT1 et d’esters de cholestérol, a expliqué Rojas. Ils soupçonnent que l’accumulation d’ester de cholestérol rend ces cellules plus inflammatoires.

La microglie est un type de macrophage, des cellules immunitaires qui sont capables d’ingérer des débris et peuvent également aider à augmenter ou diminuer l’inflammation. Les microglies sont spécifiques au système nerveux central et sont toujours présentes dans la rétine pour aider à maintenir une homéostasie saine, comme garder la rétine exempte de débris.

“Dans l’hypoxie, les microglies/microphages sont attirés vers la rétine par des facteurs libérés par les cellules rétiniennes mourantes”, Ruth B. Caldwell, PhD, biologiste cellulaire au Centre de biologie vasculaire et au Culver Vision Discovery Institute de l’Université d’Augusta et auteur correspondant principal de l’étude a déclaré dans le communiqué de presse du collège.

« Ils entrent et essaient de digérer les débris qui en résultent, mais dans cet environnement hypoxique, ils ne se contentent pas de nettoyer ; ils sont également activés », a ajouté Caldwell.

“L’inflammation est un mécanisme de survie”, a noté Rojas dans le communiqué de presse du MCG, et la microglie essaie probablement d’aider, mais son mode pro-inflammatoire ne s’éteint tout simplement pas.

Au fur et à mesure que davantage de microglies/macrophages se déplacent, plus de cholestérol et de lipides s’accumulent, l’expression d’ACAT1 augmente, tout comme l’expression du facteur de croissance endothélial vasculaire, ou VEGF, qui est nécessaire pour fabriquer de nouveaux vaisseaux sanguins. Les résultats malheureux incluent l’inflammation et la croissance de vaisseaux sanguins anormaux, dit Caldwell.

Le cholestérol continue d’arriver et l’ACAT1 continue de le métaboliser parce que l’autorégulation normale pour arrêter de fabriquer et de recruter du cholestérol lorsque les niveaux sont suffisants ne fonctionne pas, et le processus de production de plus d’ester de cholestérol se poursuit, spéculent les scientifiques.

“Le cholestérol est davantage absorbé dans ces microglies/macrophages pro-inflammatoires et lorsque vous bloquez l’activité de l’ACAT1, vous verrez leur activation diminuer, c’est ainsi que nous pensons qu’ils peuvent encore nettoyer les choses mais être moins inflammatoires et faire plus de réparation angiogénique, », a expliqué Zaidi dans le communiqué de presse.

En fait, lorsque les chercheurs ont retiré le cholestérol de l’équation, cela a également arrêté la cascade destructrice, ce qui a réitéré le rôle clé du cholestérol dans le scénario.

Les prochaines étapes devraient inclure un essai clinique chez les bébés de K604, qui est connu pour être sûr chez l’homme, et qui, dans leur modèle, aide à dissoudre les vaisseaux sanguins obstrués et qui fuient, ouvrant la voie aux vaisseaux normaux, a souligné Rojas.

“Ce médicament est très sûr”, a-t-il déclaré, et la réduction résultante des vaisseaux sanguins anormaux ne modifie pas les niveaux de VEGF, lui et Caldwell réitèrent. De bons niveaux de VEGF sont nécessaires pour permettre la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins sains.

En laboratoire, les scientifiques veulent également explorer le même processus qu’ils ont vu se dérouler dans la rétinopathie diabétique, où des sucres élevés endommagent les vaisseaux sanguins auparavant normaux de l’œil.

Normalement, un excès de cholestérol ne s’accumule pas à l’intérieur des cellules individuelles car ACAT1 continue de le convertir en une forme de stockage qui peut être déplacée vers le foie pour être éliminée du corps. Dans la rétine, au moins, ACAT1 ne semble pas normalement être aussi occupé à traiter le cholestérol, disent les scientifiques.

Mais une autre altération de cette dynamique est que l’expression des transporteurs pour déplacer les morceaux diminue, de sorte que plus de cholestérol est appelé vers la rétine, il y reste, note Zaidi.

Le communiqué de presse du MCG a noté que les chercheurs pensent qu’il existe des preuves, un peu comme avec la graisse et le cholestérol déposés sur les parois des vaisseaux sanguins avec une maladie cardiaque, que l’accumulation de graisse et de cholestérol peut également jouer un rôle dans les efforts malavisés de l’œil pour développer de nouveaux vaisseaux sanguins, y compris chez les patients atteints de rétinopathie diabétique où des niveaux plus élevés de ce que l’on appelle le « mauvais » cholestérol LDL sont corrélés à l’activité des macrophages et à la gravité de la maladie oculaire.

Les scientifiques notent que chez la plupart des bébés prématurés et chez de nombreuses personnes atteintes de diabète, la rétinopathie destructrice ne se produit pas. La rétinopathie diabétique survient chez environ un tiers des patients et environ la moitié des bébés prématurés présentent un certain degré de rétinopathie du prématuré.

L’expression et l’activité d’ACAT1 dans la microglie active ont été impliquées dans des problèmes tels que l’athérosclérose, la maladie d’Alzheimer et le cancer. Le K604 a été développé pour lutter contre l’excès de cholestérol dans l’athérosclérose, mais il n’a pas été efficace dans ce scénario, explique Caldwell.

Les taux d’esters de cholestérol ne sont actuellement pas mesurés cliniquement, comme les taux de cholestérol LDL et HDL.

La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health.

Référence

1. Zaidi SAH, Lemtalsi T, Xu Z, Santana I, Sandow P, Labazi L, Caldwell RW, Caldwell RB, Rojas MA. Rôle de l’acyl-coenzyme A : cholestérol transférase 1 (ACAT1) dans la néovascularisation rétinienne. J Neuroinflammation. 2023 janv. 23;20(1):14. doi : 10.1186/s12974-023-02700-5. PMID : 36691048 ; PMCID : PMC9869542.