Des médicaments à action épigénétique pourraient soutenir l’immunothérapie du cancer

Heidelberg – Les médicaments épigénétiquement actifs permettent de lire des zones du matériel génétique de la cellule qui étaient auparavant bloquées et inaccessibles. Cela conduit à la formation de nouveaux transcrits d’ARNm ainsi que de nouvelles protéines, comme l’ont récemment publié des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer et de l’hôpital universitaire de Tübingen. Ces « épitopes induits par la thérapie » pourraient aider le système immunitaire à reconnaître les cellules cancéreuses.

Les immunothérapies font partie intégrante du spectre thérapeutique de nombreux types de cancer. Mais tous les patients n’en bénéficient pas. L’une des raisons pour lesquelles cette forme de traitement échoue peut être que le système immunitaire du patient ne reconnaît pas les cellules cancéreuses en tant que telles. Une condition fondamentale pour le succès de ces thérapies est que les cellules cancéreuses possèdent à leur surface des structures protéiques, appelées antigènes, que les cellules T du système immunitaire peuvent utiliser pour les distinguer des cellules saines du corps.

Ces antigènes peuvent être des protéines associées au cancer (« antigènes associés aux tumeurs ») ou des protéines modifiées par des mutations. Mais ils peuvent également être des produits génétiques complètement nouveaux qui apparaissent dans les cellules tumorales suite à la lecture de zones génétiques complètement nouvelles.

Des scientifiques dirigés par Christoph Plass, DKFZ, et Juliane Walz, de l’université et de l’hôpital universitaire de Tübingen, ont maintenant eu l’idée de rendre les cellules cancéreuses encore plus visibles pour le système immunitaire : ils équipent les cellules d’antigènes complètement nouveaux – à l’aide de médicaments anticancéreux à action épigénétique.

Ces principes actifs sont prescrits pour de nombreux types de cancer. Ils agissent sur les marques dites épigénétiques de l’ADN ou sur les protéines d’emballage de l’ADN, les histones. Les marquages ​​épigénétiques déterminent si la cellule peut lire ou non certaines zones du génome dans l’ARNm.

Ces principes actifs comprennent des médicaments déméthylants tels que la décitabine ou ce que l’on appelle les inhibiteurs d’HDAC*. Ils signifient que des zones du matériel génétique auparavant bloquées et inaccessibles peuvent être lues et que de nouveaux transcrits d’ARNm sont créés dans la cellule.

Le traitement d’une lignée cellulaire de cancer du poumon dans une boîte de culture avec de la décitabine et des inhibiteurs d’HDAC a en fait induit plusieurs milliers de nouveaux transcrits, comme l’a découvert l’équipe de Plass grâce aux analyses d’ARN. La majorité de ces nouveaux transcrits provenaient de rétrovirus endogènes. Ces séquences, qui représentent jusqu’à huit pour cent du génome humain, sont considérées comme des reliques d’infections rétrovirales d’une époque lointaine. Normalement, leur transcription est bloquée par des mécanismes épigénétiques. L’effet des néoépitopes induits par la décitabine et les inhibiteurs d’HDAC est beaucoup plus fort dans les cellules cancéreuses que dans les cellules saines. Les experts voient la raison de cette différence dans le taux élevé de prolifération des cellules cancéreuses.

La question passionnante était désormais de savoir si ces « transcrits induits par la thérapie » codent réellement pour des sections de protéines immunogènes, appelées peptides. L’équipe de Juliane Walz a testé cela par spectrométrie de masse. Les chercheurs ont pu identifier 45 « néoépitopes » apparus à la surface de la peau après traitement Des cellules cancéreuses ont été présentées. Les chercheurs ont pu obtenir des résultats comparables avec un large éventail de lignées cellulaires cancéreuses différentes. Les cellules T cytotoxiques présentes dans la boîte de culture pourraient être activées avec les néoépitopes induits par la thérapie.

La décitabine est souvent utilisée, entre autres, pour traiter la leucémie myéloïde aiguë (LAM). Les chercheurs ont également découvert des néoépitopes induits par le traitement dans le sang de patients atteints de LMA recevant un traitement à la décitabine – une indication importante que ce phénomène n’est pas un artefact provenant de la boîte de culture.

« L’induction de néoantigènes par des agents épigénétiques pourrait constituer une nouvelle façon d’utiliser des combinaisons de médicaments pour augmenter l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses. Grâce à des recherches plus approfondies, nous voulons savoir s’il est possible de développer des immunothérapies ciblées contre ces néoantigènes”, explique Christoph Plass, responsable de l’étude.

Goyal A, Bauer J, Hey J et al. : L’inhibition de la DNMT et de l’HDAC induit des néoantigènes immunogènes à partir de transcriptions dérivées d’éléments rétroviraux endogènes humains
Communication Nature 2023,

*Inhibiteurs d’HDAC = inhibiteurs d’histone désacétylase

Avec plus de 3 000 employés, le Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) est la plus grande institution de recherche biomédicale d’Allemagne. Au DKFZ, les scientifiques étudient comment le cancer se développe, enregistrent les facteurs de risque de cancer et recherchent de nouvelles stratégies qui empêchent les personnes de développer un cancer. Ils développent de nouvelles méthodes permettant de diagnostiquer les tumeurs avec plus de précision et de traiter les patients atteints de cancer avec plus de succès. Au service d’information sur le cancer (KID) du DKFZ, les personnes concernées, les intéressés et les groupes spécialisés peuvent recevoir des réponses individuelles à toutes les questions sur le cancer.

Afin de transférer des approches prometteuses de la recherche sur le cancer à la clinique et d’améliorer ainsi les chances des patients, le DKFZ gère des centres de traduction en collaboration avec d’excellents hôpitaux universitaires et instituts de recherche dans toute l’Allemagne :

• Centre national des maladies tumorales (NCT, 6 sites)
• Consortium allemand pour la recherche translationnelle sur le cancer (DKTK, 8 sites)
• Centre des tumeurs pour enfants Hopp (KiTZ) Heidelberg
• Institut Helmholtz d’oncologie translationnelle (HI-TRON) Mayence – un institut Helmholtz du DKFZ
• DKFZ-Hector Cancer Institute du centre médical universitaire de Mannheim
• Centre national de prévention du cancer (en collaboration avec l’Aide allemande contre le cancer)

Le DKFZ est financé à 90 pour cent par le ministère fédéral de l’Éducation et de la Recherche et à 10 pour cent par le Land de Bade-Wurtemberg et est membre de l’association Helmholtz des centres de recherche allemands.