Image : De nouvelles approches contre le cancer du sein métastatique impliquent des mini-tumeurs de cellules cancéreuses circulantes (photo fournie par Trumpp/DKFZ)
Les métastases, qui correspondent à la propagation des tumeurs à des organes critiques tels que le foie, les poumons ou le cerveau, représentent un défi majeur dans le traitement du cancer car elles sont souvent difficiles à contrôler. Malgré les progrès significatifs réalisés ces dernières années dans le traitement du cancer du sein, le cancer du sein métastatique continue de constituer un obstacle majeur, car les métastases ne montrent souvent que des réponses temporaires au traitement. Ces métastases commencent lorsque les cellules cancéreuses se détachent de la tumeur d’origine et se déplacent vers d’autres organes par la circulation sanguine. Ces cellules tumorales circulantes (CTC) sont extrêmement rares et sont cachées parmi des milliards de cellules sanguines normales, ce qui les rend difficiles à détecter et à étudier. Jusqu’à présent, les CTC ne pouvaient pas être cultivés en laboratoire, ce qui entravait les progrès dans la compréhension de la résistance aux thérapies. Aujourd’hui, les chercheurs ont réussi à développer des organoïdes tumoraux stables directement à partir d’échantillons de sang de patientes atteintes d’un cancer du sein. Grâce à ces mini-tumeurs, les chercheurs ont identifié une voie de signalisation moléculaire qui permet aux cellules cancéreuses de survivre et de résister au traitement. Cette découverte a conduit au développement d’une approche permettant de cibler et d’éliminer spécifiquement ces cellules tumorales lors d’expériences en laboratoire.
Une équipe de chercheurs, notamment du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ, Heidelberg, Allemagne), avait précédemment montré que seule une petite fraction des cellules tumorales circulantes pouvait former des métastases dans d’autres organes. Ces rares « cellules germinales » de métastases sont résistantes aux traitements, difficiles à isoler et ne pouvaient auparavant pas se multiplier en laboratoire, ce qui rend difficile le développement de thérapies ciblées contre elles. Comprendre comment ces cellules survivent au traitement initial et ce qui motive leur résistance pourrait potentiellement aider à prévenir la formation de métastases du cancer du sein. Dans leurs dernières recherches, l’équipe a réussi à développer des CTC à partir d’échantillons de sang de patientes atteintes d’un cancer du sein et à les convertir en organoïdes tumoraux stables en laboratoire, un processus qui nécessitait auparavant une procédure longue et complexe impliquant des souris immunodéficientes.
Pour étudier comment les cellules tumorales développent une résistance au traitement, les chercheurs avaient besoin d’échantillons de tumeurs à différents stades de la maladie. Contrairement aux biopsies tissulaires, qui nécessitent une intervention chirurgicale, les échantillons de sang sont faciles à prélever et peuvent être prélevés plusieurs fois. Ces organoïdes tridimensionnels spécifiques au patient peuvent être cultivés à partir d’échantillons de sang à plusieurs reprises tout au long de la maladie, ce qui les rend idéaux pour étudier les mécanismes moléculaires à l’origine de la survie de la tumeur malgré le traitement. Les tests précliniques des médicaments anticancéreux existants peuvent également être effectués efficacement et à grande échelle en utilisant des organoïdes en laboratoire. Dans l’essai d’enregistrement clinique CATCH, la diversité génétique des cellules cancéreuses du sein est analysée. Grâce à une culture réussie des organoïdes, l’équipe de recherche, en collaboration avec des experts de l’essai CATCH, a identifié une voie de signalisation cruciale qui soutient la croissance et la survie des CTC dans la circulation sanguine.
La protéine NRG1 (neuréguline 1) agit comme un « carburant » essentiel pour ces cellules. Il se lie au récepteur HER3 des cellules cancéreuses et, avec le récepteur HER2, active les voies de signalisation qui favorisent la croissance et la survie cellulaire. Même lorsque ce « carburant » est épuisé ou que les récepteurs sont bloqués par des médicaments, les cellules cancéreuses peuvent activer des voies alternatives. L’une de ces voies, contrôlée par FGFR1 (récepteur 1 du facteur de croissance des fibroblastes), garantit la croissance et la survie des cellules. Cette capacité d’adaptation est un mécanisme clé à l’origine de la résistance au traitement. Cependant, les chercheurs ont démontré que le blocage des voies NRG1-HER2/3 et FGFR dans les organoïdes pourrait stopper efficacement la prolifération des cellules tumorales et induire la mort cellulaire.
“La possibilité de cultiver des CTC en laboratoire à partir du sang de patientes atteintes d’un cancer du sein en tant qu’organoïdes tumoraux à différents moments constitue une avancée décisive. Cela facilite grandement l’étude de la manière dont les cellules tumorales deviennent résistantes aux thérapies”, dit-il. Andreas Trumpp, chef d’un département de recherche au DKFZ et directeur de HI-STEM. “Sur cette base, nous pouvons développer de nouveaux traitements qui peuvent également tuer spécifiquement les cellules tumorales résistantes. Une autre approche possible consiste à adapter les thérapies existantes de telle sorte que le développement de la résistance et des métastases soit réduit, voire empêché, dès le début. Puisque les organoïdes sont spécifique à chaque patient, cette méthode permet d’identifier ou de développer des thérapies personnalisées parfaitement adaptées aux maladies respectives.
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