Une équipe de scientifiques du New York Stem Cell Foundation (NYSCF) Research Institute et de la Case Western Reserve University a créé la plus grande collection connue de modèles de cellules souches provenant de patients atteints de sclérose en plaques (SEP). Les chercheurs ont utilisé ces cellules souches pour identifier les façons uniques dont les cellules gliales, les cellules de soutien intégrales du cerveau, contribuent à la maladie. Ils suggèrent que leur étude est la première à signaler que les cellules gliales des patients atteints de SEP présentent des caractéristiques intrinsèques de la maladie, indépendamment des influences du système immunitaire. Les résultats montrent que la recherche sur les cellules souches peut apporter de nouvelles connaissances sur la biologie de la maladie.
Les résultats de l’étude ouvrent également de nouvelles possibilités de traitement de la sclérose en plaques. En identifiant les comportements spécifiques des cellules gliales qui contribuent à la maladie, les chercheurs peuvent explorer des thérapies potentielles qui ciblent directement ces cellules. Cela pourrait conduire à des traitements plus efficaces qui vont au-delà de la simple suppression du système immunitaire et offrent ainsi un nouvel espoir aux patients.
« Nos résultats représentent un bond en avant significatif dans notre compréhension de la SEP et soulignent le vaste potentiel de la glie en tant que cible d’une intervention thérapeutique qui pourrait transformer le paysage thérapeutique pour de nombreux patients », a commenté le co-directeur de recherche Paul Tesar, PhD, professeur de thérapeutique innovante Dr Donald et Ruth Weber Goodman et directeur de l’Institut des sciences gliales à la faculté de médecine de l’université Case Western Reserve, et ancien élève du NYSCF—Robertson Stem Cell Investigator.
Tesar, en collaboration avec la co-directrice Valentina Fossati, PhD, chercheuse principale du NYSCF, et ses collègues, ont rendu compte de leurs études dans Cellule souchedans un article intitulé «Des modèles de cellules iPSC de patients révèlent des phénotypes intrinsèques à la glie dans la sclérose en plaques.” Dans leur rapport, l’équipe a conclu : « Les modèles de SEP dérivés d’iPSC fournissent une plate-forme unique pour disséquer les contributions gliales aux phénotypes de la maladie indépendamment du système immunitaire périphérique et identifier des cibles potentielles spécifiques à la glie pour une intervention thérapeutique. »
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune qui survient lorsque le système immunitaire attaque par erreur les gaines de myéline protectrices qui entourent les nerfs du cerveau et de la moelle épinière, entraînant un handicap neurologique important. « La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire et neurodégénérative du système nerveux central (SNC), entraînant un handicap neurologique qui s’aggrave avec le temps », ont écrit les auteurs. « Bien que des progrès aient été réalisés dans la définition du rôle du système immunitaire dans la physiopathologie de la SEP, la contribution du dysfonctionnement intrinsèque des cellules du SNC reste incertaine. »
« La plupart des recherches et des stratégies thérapeutiques se sont jusqu’à présent concentrées sur le blocage du système immunitaire hyperactif, mais la manière dont les cellules du cerveau lui-même, en particulier la glie, contribuent à l’initiation et à la progression de la SEP reste un mystère », a ajouté Fossati. «« Les mécanismes à l’origine de la progression chronique de la SEP ne sont que partiellement compris, ce qui met en évidence un besoin urgent non satisfait », a poursuivi l’équipe. « Les modèles humains basés sur la technologie des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) sont de plus en plus utilisés pour étudier les troubles complexes du système nerveux central et offrent la possibilité d’étudier le dysfonctionnement glial dans la SEP. »
Pour leur étude, les chercheurs ont exploité les plateformes d’automatisation du NYSCF pour créer des cellules souches pluripotentes induites à partir de biopsies cutanées de personnes atteintes de SEP, ce qui a donné lieu à la plus grande collection de lignées de cellules souches de patients atteints de SEP à ce jour, couvrant divers sous-types cliniques. Les scientifiques ont ensuite converti les iPSC en cellules gliales, qui comprennent des oligodendrocytes et des astrocytes, pour étudier leur rôle dans la maladie. « … nous avons généré une collection de lignées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) de personnes atteintes de SEP couvrant divers sous-types cliniques et les avons différenciées en cultures enrichies en cellules gliales », ont-ils noté. Fossati a ajouté : « En générant des cultures enrichies en cellules gliales à partir de cellules souches, nous avons pu étudier leur rôle dans la SEP indépendamment de l’environnement complexe du corps, qui est constamment modifié par la présence de cellules immunitaires et de signaux inflammatoires. »
Cultures enrichies en cellules gliales provenant d’une lignée iPSC de sclérose en plaques progressive primaire montrant des astrocytes (jaune), des oligodendrocytes (cyan) et des neurones (magenta). [New York Stem Cell Foundation]En utilisant le profilage de l’expression génétique des cellules individuelles, les scientifiques ont découvert que les cultures de cellules gliales dérivées de cellules souches de personnes atteintes de SEP progressive primaire (SEP-PP, une forme particulièrement grave de la maladie) contenaient moins d’oligodendrocytes. Les oligodendrocytes sont responsables de la production de myéline, la gaine protectrice qui entoure les fibres nerveuses et qui est perdue dans la SEP. « Cette observation remet en cause la compréhension conventionnelle de la SEP comme étant uniquement due à un dysfonctionnement du système immunitaire, suggérant que la maladie pourrait également être alimentée par des processus provenant du cerveau lui-même », a noté Tesar.
L’équipe a également observé qu’un ensemble de gènes associés aux fonctions immunitaires et inflammatoires étaient particulièrement actifs dans les cultures de cellules gliales dérivées de cellules souches de patients atteints de SEP, ce qui correspond à ce qu’ils voient dans les échantillons de cerveau de personnes décédées atteintes de SEP. « En utilisant le profilage transcriptomique unicellulaire et les analyses orthogonales, nous avons observé plusieurs caractéristiques distinctives des cultures de SEP indiquant des mécanismes de maladie intrinsèques à la glie », ont déclaré les auteurs. « Nous avons constaté que les cultures dérivées de la SEP progressive primaire contenaient moins d’oligodendrocytes. De plus, les cellules de la lignée des oligodendrocytes et les astrocytes dérivés de la SEP présentaient une expression accrue des gènes immunitaires et inflammatoires, correspondant à ceux de la glie des cerveaux post-mortem de SEP. »
Les scientifiques du NYSCF ont également mis à profit leurs dernières avancées en intelligence artificielle pour détecter des différences dans les astrocytes qui ne sont pas facilement visibles à l’œil nu. « … notre analyse morphologique soutient l’hypothèse selon laquelle les amas inflammatoires dans les astrocytes atteints de SEP les distinguent de leurs homologues sains », ont-ils commenté. Fossati a également noté : « Le fait que les cellules gliales créées à partir de cellules souches présentent des caractéristiques similaires à celles des cellules gliales du cerveau des patients atteints de SEP nous montre que les modèles de cellules souches fournissent un reflet assez précis de ce qui se passe dans le cerveau des patients vivants, et que nous pouvons les utiliser pour obtenir des informations importantes sur cette maladie. »
En raison de l’activité auto-immune de la SEP, de nombreuses thérapies actuelles ciblent le système immunitaire. Ces médicaments aident à réduire la fréquence des attaques immunitaires, mais ils ne parviennent malheureusement pas à prévenir la neurodégénérescence qui entraîne la progression de la maladie. Dans leur article, l’équipe conclut : « … notre étude démontre que les cultures enrichies en cellules gliales dérivées d’iPSC provenant de personnes atteintes de SEP constituent un modèle puissant pour identifier les phénotypes intrinsèques au SNC dans la SEP. De futures études utilisant des modèles humains dérivés d’iPSC sont nécessaires pour comprendre pleinement les contributions gliales à la pathogenèse de la SEP. Ces résultats pourraient dévoiler de nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques à la glie pour arrêter ou inverser la progression de la SEP. » Jennifer J. Raab, PhD, présidente et directrice générale de NYSCF, a ajouté : « Cette étude est un exemple remarquable de science d’équipe… C’est grâce à des collaborations uniques comme celles-ci que nous pouvons progresser encore plus rapidement vers de nouveaux traitements pour les principales maladies de notre époque dont les patients ont un besoin urgent. »
2024-08-27 23:25:00
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