Des chercheurs du MIT ont identifié des molécules présentes dans le mucus qui peuvent bloquer l’infection par le choléra en interférant avec les gènes qui font basculer le microbe dans un état nocif.
Ces molécules protectrices, appelées glycanes, sont un constituant majeur des mucines, les polymères gélifiants qui composent le mucus. L’équipe du MIT a identifié un type spécifique de glycane qui peut empêcher Vibrio cholerae de produire la toxine qui entraîne généralement une diarrhée sévère.
Si ces glycanes pouvaient être délivrés au site de l’infection, ils pourraient aider à renforcer la barrière muqueuse et à prévenir les symptômes du choléra, qui affectent jusqu’à 4 millions de personnes par an. Parce que les glycanes désarment les bactéries sans les tuer, ils pourraient constituer une alternative intéressante aux antibiotiques, selon les chercheurs.
« Contrairement aux antibiotiques, où vous pouvez développer une résistance assez rapidement, ces glycanes ne tuent pas réellement les bactéries. Ils semblent simplement bloquer l’expression génique de ses toxines de virulence, c’est donc une autre façon d’essayer de traiter ces infections », explique Benjamin Wang PhD ’21, l’un des principaux auteurs de l’étude.
Julie Takagi PhD ’22 est également l’un des principaux auteurs de l’article. Katharina Ribbeck, professeur Andrew et Erna Viterbi de génie biologique au MIT, est l’auteur principal de l’étude, qui paraît aujourd’hui dans le Journal de l’EMBO.
Les autres membres clés de l’équipe de recherche sont Rachel Hevey, chercheuse associée à l’Université de Bâle ; Micheal Tiemeyer, professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l’Université de Géorgie ; et Fitnat Yildiz, professeur de microbiologie et de toxicologie environnementale à l’Université de Californie à Santa Cruz.
Apprivoiser les microbes
Ces dernières années, Ribbeck et d’autres ont découvert que le mucus, qui tapisse une grande partie du corps, joue un rôle clé dans le contrôle des microbes. Le laboratoire de Ribbeck a montré que les glycanes – des molécules de sucre complexes présentes dans le mucus – peuvent désactiver des bactéries telles que Pseudomonas aerugineuxet la levure Candida albicansles empêchant de provoquer des infections nocives.
La plupart des études précédentes de Ribbeck se sont concentrées sur les agents pathogènes pulmonaires, mais dans la nouvelle étude, les chercheurs ont porté leur attention sur un microbe qui infecte le tractus gastro-intestinal. Vibrio choleraequi se propage souvent par l’eau potable contaminée, peut provoquer une diarrhée et une déshydratation sévères. Vibrio cholerae se présente sous de nombreuses souches, et des recherches antérieures ont montré que le microbe ne devient pathogène que lorsqu’il est infecté par un virus appelé phage CTX.
“Ce phage porte les gènes qui codent pour la toxine du choléra, qui est vraiment responsable des symptômes d’une infection grave par le choléra”, explique Wang.
Pour que cette «conversion toxigène» se produise, le phage CTX doit se lier à un récepteur à la surface de la bactérie connu sous le nom de pilus co-régulé par la toxine (TCP). En travaillant avec des glycanes de mucine purifiés à partir du tractus gastro-intestinal du porc, l’équipe du MIT a découvert que les glycanes suppriment la capacité de la bactérie à produire le récepteur TCP, de sorte que le phage CTX ne peut plus l’infecter.
Les chercheurs ont également montré que l’exposition aux glycanes de mucine modifie considérablement l’expression de nombreux autres gènes, y compris ceux nécessaires à la production de la toxine cholérique. Lorsque les bactéries étaient exposées à ces glycanes, elles ne produisaient pratiquement pas de toxine cholérique.
Lorsque Vibrio cholerae infecte les cellules épithéliales qui tapissent le tractus gastro-intestinal, les cellules commencent à surproduire une molécule appelée AMP cyclique. Cela les amène à sécréter des quantités massives d’eau, entraînant une diarrhée sévère. Les chercheurs ont découvert que lorsqu’ils exposaient des cellules épithéliales humaines à Vibrio cholerae qui avaient été désarmées par les glycanes de mucine, les cellules ne produisaient pas d’AMP cyclique ni ne commençaient à perdre de l’eau.
Livrer des glycanes
Les chercheurs ont ensuite étudié quels glycanes spécifiques pourraient agir sur Vibrio cholerae. Pour ce faire, ils ont travaillé avec le laboratoire de Hevey pour créer des versions synthétiques des glycanes les plus abondants trouvés dans les échantillons de mucine naturels qu’ils étudiaient. La plupart des glycanes qu’ils ont synthétisés ont des structures appelées noyau 1 ou noyau 2, qui diffèrent légèrement par le nombre et le type de monosaccharides qu’ils contiennent.
Les chercheurs ont découvert que les glycanes du noyau 2 jouaient le rôle le plus important dans la maîtrise de l’infection par le choléra. On estime que 50 à 60 % des personnes infectées par Vibrio cholerae sont asymptomatiques, les chercheurs émettent donc l’hypothèse que les cas symptomatiques peuvent survenir lorsque ces mucines bloquant le choléra sont absentes.
“Nos résultats suggèrent que des infections se produisent peut-être lorsque la barrière du mucus est compromise et manque de cette structure glycane particulière”, déclare Ribbeck.
Elle travaille actuellement sur des moyens de fournir des glycanes de mucine synthétiques, éventuellement avec des antibiotiques, aux sites d’infection. Les glycanes seuls ne peuvent pas se fixer aux muqueuses du corps, c’est pourquoi le laboratoire de Ribbeck explore la possibilité d’attacher les glycanes à des polymères ou à des nanoparticules, pour les aider à adhérer à ces muqueuses. Les chercheurs prévoient de commencer par les pathogènes pulmonaires, mais espèrent également appliquer cette approche aux pathogènes intestinaux, y compris Vibrio cholerae.
«Nous voulons apprendre à délivrer des glycanes par eux-mêmes, mais aussi en conjonction avec des antibiotiques, où vous pourriez avoir besoin d’une approche à deux volets. C’est notre objectif principal maintenant, car nous constatons que de nombreux agents pathogènes sont affectés par différentes structures de glycanes », déclare Ribbeck.
La recherche a été financée par le National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, le Materials Research Science and Engineering Centers Program de la US National Science Foundation, le National Institute of Environmental Health Sciences, une bourse de formation en toxicologie environnementale du MIT Center for Environmental Health Sciences, les Instituts nationaux de la santé et une bourse du Fonds national suisse de la recherche scientifique.
