Des recherches montrent que le cancer du cerveau mortel peut imiter des neurones sains

Certains cancers sont plus difficiles à traiter car ils contiennent des cellules hautement qualifiées pour échapper aux médicaments ou à notre système immunitaire en se déguisant en cellules saines.

Le glioblastome, par exemple, un cancer du cerveau incurable, est caractérisé par des cellules capables d’imiter les neurones humains, voire de développer des axones et d’établir des connexions actives avec des neurones cérébraux sains. Ce cancer est généralement mortel – la durée de survie moyenne est d’un peu plus d’un an après le diagnostic – car il récidive presque toujours après le traitement initial et les tumeurs récurrentes sont toujours résistantes au traitement.

Mais maintenant, une nouvelle étude menée par des chercheurs du Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Miller School of Medicine de l’Université de Miami et des organisations collaboratrices donne un aperçu de ce mimétisme neuronal et des thérapies potentielles pour prévenir la résistance au traitement. Leur travail paraît le 11 janvier dans la revue Cellule cancéreuse.

“Nos découvertes ont été rendues possibles grâce à une approche unique de l’étude du glioblastome”, a expliqué Antonio Iavarone, MD, directeur adjoint de Sylvester qui a dirigé l’étude avec Jong Bae Park, Ph.D., du National Cancer Center de Corée. Iavarone a noté qu’ils ont utilisé une plate-forme conçue pour étudier l’ensemble complet des protéines des cellules de glioblastome, également connues sous le nom de protéome, et certaines modifications de ces protéines indiquant l’activité enzymatique dans les cellules.

“Ces plates-formes peuvent fournir un paysage d’altérations dans des tumeurs individuelles que la génétique seule ne peut pas obtenir”, a-t-il ajouté.

Le plus grand ensemble de données à ce jour

L’équipe de recherche a rassemblé ce qui est devenu le plus grand ensemble de données de ce type, comprenant des échantillons de tumeurs appariés provenant de 123 patients atteints de glioblastome au moment du diagnostic puis de la récidive après le traitement initial. En étudiant les protéomes des tumeurs et les modifications protéiques dans les échantillons, les chercheurs ont pu détecter des changements importants jamais vus auparavant dans des études similaires sur le cancer examinant les génomes ou transcriptomes des tumeurs, l’ensemble des molécules d’ARN présentes dans les cellules cancéreuses.

Cette étude représente la première fois que les scientifiques utilisent la protéomique pour étudier la transition du glioblastome de traitable à résistant au traitement, selon les chercheurs. En examinant les protéines cancéreuses et leurs modifications, notamment une modification spécifique connue sous le nom de phosphorylation, ils ont démontré qu’avant le traitement, les cellules du glioblastome étaient dans un état prolifératif dans lequel elles dépensaient de l’énergie pour se répliquer.

De nombreuses chimiothérapies agissent en ciblant les fonctions cellulaires en matière d’auto-réplication, car les cellules cancéreuses se développent généralement plus rapidement que les cellules saines. Mais lorsque les tumeurs sont réapparues chez les patients atteints de glioblastome des mois plus tard, les cellules semblaient très différentes et ressemblaient davantage à des neurones sains.

Les chercheurs ont affirmé qu’il y a quelque chose dans cette transition de la réplication vers les neurones qui aide les cellules cancéreuses à éviter d’être tuées par le traitement initial du glioblastome, généralement une combinaison de chimiothérapie, de radiothérapie et de chirurgie.

“Les cellules tumorales ressemblent en réalité à des cellules cérébrales normales”, a déclaré Simona Migliozzi, Ph.D., scientifique adjointe à Sylvester et l’un des principaux auteurs de l’étude. “Pourquoi ? Parce que les cellules tumorales veulent survivre, elles veulent vivre et elles sont capables d’acquérir une résistance au traitement en imitant le cerveau normal.”

Trouver les faiblesses du glioblastome

Les auteurs ont ensuite utilisé leur nouvel ensemble de données pour identifier des thérapies potentielles susceptibles de tuer ces cancers résistants, en se concentrant sur les enzymes connues sous le nom de kinases, responsables de la phosphorylation d’autres protéines. Migliozzi et ses collègues ont déployé une approche d’apprentissage automatique qu’ils avaient développée précédemment pour trouver les kinases les plus actives dans les glioblastomes de type neurone. Les kinases sont importantes pour de nombreuses fonctions cellulaires différentes et constituent des cibles clés pour de nombreux médicaments anticancéreux approuvés par la FDA.

Une kinase s’est démarquée : BRAF. Le gène codant pour cette kinase est généralement muté dans certains cancers, notamment le mélanome, mais dans le glioblastome, les niveaux de protéine BRAF augmentent sans modifications génétiques correspondantes. Les chercheurs n’auraient pas fait cette découverte importante sans examiner le protéome du cancer.

Ils ont ensuite testé un inhibiteur de BRAF existant, le vémurafénib, sur des cellules de glioblastome résistantes au traitement dans une boîte de Pétri et sur une tumeur xénogreffe dérivée d’un patient chez la souris. Dans les deux cas, le médicament, utilisé en association avec le témozolomide, un médicament chimiothérapeutique, a détruit les tumeurs autrefois résistantes. Dans le modèle murin, l’inhibiteur de BRAF a prolongé la survie des animaux par rapport à la chimiothérapie seule.

Plans futurs

Iavarone pense que son algorithme d’intelligence artificielle permettant de prédire la kinase la plus active du glioblastome peut être appliqué à d’autres types de cancer. Lui et ses chercheurs travaillent au développement d’un test clinique qui utiliserait l’IA pour identifier les faiblesses thérapeutiques de divers cancers en trouvant la kinase la plus active de chaque tumeur et en la traitant avec un inhibiteur de kinase existant.

Actuellement, Iavarone et ses collègues discutent des plans d’un essai clinique testant le vémurafénib ou un autre médicament inhibiteur de BRAF pour le glioblastome. Ils prévoient de traiter les patients des essais avec l’inhibiteur dès le début pour empêcher les cancers de passer à l’état résistant.

“La protéomique nous donne une prédiction beaucoup plus directe de l’activité des protéines”, a déclaré Iavarone. « Nous espérons que cette analyse pourra être transposée de manière transparente en clinique en tant que thérapie de précision de nouvelle génération pour cette maladie très difficile et d’autres cancers résistants également. »