2024-04-09 12:17:10
Les 3 premières années après le diagnostic de schizophrénie sont une période critique pour commencer le traitement par la clozapine, a déclaré Megan J. Ehret, PharmD, MS, BCPP, professeur et codirectrice du programme de santé mentale de la faculté de pharmacie de l’Université du Maryland lors d’une séance à l’American Conférence 2024 de l’Association des pharmaciens psychiatriques.
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La schizophrénie résistante au traitement est classée comme une non-réponse à au moins 2 médicaments antipsychotiques. Actuellement, la référence en matière de schizophrénie est la clozapine, mais les patients peuvent également ne pas répondre à ce traitement.
« Nous passons d’un traitement résistant à un traitement difficile à traiter. Dire à un patient qu’il est résistant au traitement rend très difficile son adhésion. . . Et donc, il y a du mouvement et du changement dans notre langue », a déclaré Ehret lors de la session.
La non-réponse à la clozapine est définie comme la persistance de symptômes positifs, négatifs ou cognitifs de la schizophrénie d’une gravité au moins modérée après un essai adéquat de clozapine. Les patients avec une non-réponse présenteraient soit 2 symptômes ou plus avec au moins une gravité modérée, soit 1 ou plus avec au moins une évaluation sévère, selon Ehret. Les limites actuelles de la schizophrénie résistante à la clozapine sont l’hétérogénéité considérable des essais contrôlés randomisés ainsi que les définitions différentes ou absentes de la schizophrénie résistante à la clozapine. Ehret a déclaré que dans environ la moitié du temps, la clozapine est associée à un autre antipsychotique.
“S’assurer que vous disposez d’un niveau de dosage adéquat sera vital pour vos patients”, a déclaré Ehret lors de la séance. « S’assurer que vous l’avez depuis un temps suffisant, que vous avez le temps de titrer jusqu’à ce minimum 2 à 3 mois, parfois plus. C’est pour ceux qui présentent des symptômes négatifs.
L’âge moyen des patients atteints de schizophrénie résistante à la clozapine est de 38 ans et le score moyen de l’échelle de syndrome positif et négatif (PANSS) est de 79 ans. De plus, l’échelle d’évaluation psychiatrique brève des patients résistants à la clozapine avait un score moyen de 40,9. Ehret a recommandé aux prestataires et aux pharmaciens de ne pas interrompre la clozapine ni de passer à un traitement pharmacologique alternatif. Elle a recommandé que les prestataires examinent les symptômes actuels du patient, optimisent la clozapine et éventuellement augmentent la clozapine, mais ne remplacent pas le traitement. En outre, elle a ajouté que les traitements non pharmacologiques sont également acceptables pour certains patients.
En ce qui concerne les patients, Ehret a déclaré que les pharmaciens et les prestataires peuvent prédire la résistance à la clozapine en tenant compte des facteurs de risque, notamment l’âge avancé ; une plus grande gravité des symptômes de la schizophrénie, en particulier des symptômes négatifs ; une fonction plus faible ; et les sous-types non paranoïaques.
“40 à 70 % des patients atteints de schizophrénie résistante au traitement ne bénéficieront pas d’une monothérapie à base de clozapine”, a déclaré Erhet lors de la séance.
Actuellement, la recommandation pour les patients présentant des symptômes positifs réfractaires ou des symptômes mixtes est d’associer la clozapine à des antipsychotiques, tels que l’aripiprazole et l’amisulpride, ou d’augmenter le traitement par électrochocs (ECT). Pour les patients présentant des symptômes négatifs, la clozapine doit être associée à des antidépresseurs, tandis que pour les patients agressifs, des stabilisateurs de l’humeur et d’autres antipsychotiques doivent être ajoutés à la clozapine, selon Ehret.
Il existe actuellement des limites en matière de traitement, avec des données relativement médiocres. Pour l’aripiprazole, Ehret a mis en avant 7 études, mais seulement 2 étaient de bonne qualité. Dans l’ensemble, les données ont montré qu’il y avait des réductions statistiquement significatives pour les scores totaux de psychose, mais pas pour les symptômes positifs ou négatifs. Lorsqu’on se limitait aux données de meilleure qualité, la signification était perdue. Cependant, les résultats réels ont montré que l’association de l’aripiprazole et de la clozapine est meilleure que la clozapine en monothérapie. De plus, pour l’amisulpride, 3 études n’ont pas montré de résultats significatifs.
Pour les antidépresseurs, il n’existe actuellement aucune étude spécifique portant sur la thérapie augmentée par le citalopram et l’escitalopram. Il y a eu 6 études sur la fluoxétine, qui ont montré des réductions significatives de la psychose totale, mais en incluant uniquement les études de qualité supérieure, cette réduction significative a également été perdue.
Dans 1 étude sur l’ECT, le traitement comprenait une cure bilatérale d’ECT et de clozapine, qui réduisait les scores totaux de psychose. Pour cette étude, les données de suivi à 6 mois devraient être disponibles plus tard cette année. Ehret a noté que les scores PANSS dans cet essai étaient supérieurs à 60 avec une valeur de base de 101, ce qui indique que les patients souffraient de schizophrénie sévère. Le traitement a montré que seulement 42 % des 19 patients présentaient une réduction de la gravité de 10 % ou plus et qu’un seul individu présentait une réduction de 50 % ou plus, selon Ehret.
Des stabilisateurs de l’humeur ont également été utilisés, notamment le lithium, la lamotrigine et l’acide valproïque. Le lithium a montré une réduction de la psychose totale et des symptômes positifs, mais pas des symptômes négatifs. L’acide valproïque était similaire, mais il existe un risque pendant la grossesse, selon Ehret, et la lamotrigine n’a entraîné aucune amélioration.
Des études ont également étudié la fluvoxamine, qui peut modifier les niveaux et les ratios de clozapine, mais les études n’ont pas rendu compte des changements dans ces niveaux, de sorte que la corrélation entre l’augmentation des niveaux et l’amélioration des symptômes positifs n’est pas claire. De plus, des études ont montré que l’augmentation de la rispéridone ne présentait aucune différence significative en termes de psychose totale par rapport au placebo.
Ehret a également discuté des injectables à action prolongée (LAI), y compris 5 études observationnelles rétrospectives qui ont montré une réduction significative de la gravité des symptômes globaux, positifs, négatifs, dépressifs et cognitifs. De plus, les LAI ont réduit la dose de médicaments, réduit le nombre et la durée des hospitalisations et réduit les visites aux urgences. Cependant, elle a déclaré que les LAI nécessitent davantage de recherches.
De nouveaux médicaments notables sont en préparation, a déclaré Ehret. La lumatepérone pourrait introduire un nouveau mécanisme d’action et est un antagoniste des récepteurs 5-HT2A. Il a été démontré qu’il est bien toléré et pourrait être bénéfique. De plus, la xanoméline-trospium, un antagoniste des récepteurs muscariniques, est un bon candidat pour les stratégies d’augmentation mais pourrait avoir des effets indésirables gastro-intestinaux, selon Ehret.
La pimavansérine est également un antagoniste des récepteurs 5-HT2A qui est étudié comme traitement d’appoint pour les symptômes négatifs de la schizophrénie et pour l’augmentation des médicaments antipsychotiques. Cependant, Ehret a déclaré que cela n’avait pas amélioré les symptômes positifs. Ulotaront, un agoniste de TAAR1, est actuellement en développement clinique de phase 3 pour le traitement de la schizophrénie. Il a le potentiel de traiter à la fois les symptômes négatifs et positifs, mais entraîne des effets indésirables, selon Ehret.
Enfin, Ehret a évoqué le LU AF 35700, un antagoniste de la dopamine 1, qui fait l’objet de 2 essais cliniques comparant le médicament à la rispéridone ou à l’olanzapine. Aucune amélioration n’a été observée par rapport à l’un ou l’autre médicament, mais il pourrait être utile en tant que traitement complémentaire dans le cadre de recherches plus approfondies.
Ehret a reconnu qu’il fallait mener de nouvelles recherches dans ce domaine, notamment des investigations diagnostiques, des facteurs de risque, des recherches translationnelles et la prise en charge de la schizophrénie.
« Nous pouvons tous travailler ensemble. Lorsque nos cliniciens nous présentent ces patients, ou lorsque nous les voyons en pratique, et qu’ils ne répondent à rien, pas même à la clozapine », a déclaré Ehret lors de la séance. « Prenons du recul et disons : « Parlons de diagnostic ». Je sais que c’est hors de notre portée, mais parlons de diagnostic.
Référence
Ehret MJ. Prise en charge de la schizophrénie résistante à la clozapine. Conférence 2024 de l’Association américaine des pharmaciens psychiatriques ; Orlando Floride; 7-10 avril 2024.
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