2024-08-01 07:58:33
Les protéines exécutent en permanence une sorte de danse. Elles bougent et se contorsionnent leur Le cerveau est chargé de remplir des fonctions spécifiques. La protéine NMDAR exécute une routine de danse particulièrement difficile dans notre cerveau. Un faux pas peut entraîner toute une série de troubles neurologiques. La protéine NMDAR se lie au neurotransmetteur glutamate et à un autre composé, la glycine. Ces liaisons contrôlent les pas de danse de la protéine NMDAR. Lorsque leur routine est terminée, la protéine NMDAR s’ouvre. Ce canal ionique ouvert génère des signaux électriques essentiels aux fonctions cognitives comme la mémoire.
Le problème est que les scientifiques n’ont pas réussi à comprendre la dernière étape de la routine du NMDAR, jusqu’à présent. Le professeur Hiro Furukawa du laboratoire de Cold Spring Harbor et son équipe ont déchiffré le mouvement de danse critique dans lequel le NMDAR pivote pour former une formation ouverte. En d’autres termes, ils ont appris le « Twist » du NMDAR.
Pour capturer cette étape clé, Furukawa et son équipe ont utilisé une technique appelée cryo-microscopie électronique (cryo-EM), qui fige et visualise les protéines en action. Tout d’abord, l’équipe a dû trouver un moyen de maintenir un type de NMDAR appelé GluN1-2B dans sa position ouverte suffisamment longtemps pour en prendre une image. Furukawa a donc fait équipe avec les professeurs Stephen Traynelis et Dennis Liotta de l’université Emory. Ensemble, ils ont découvert une molécule qui favorise le NMDAR en position ouverte.
Ce n’est pas la conformation la plus stable. Il y a de nombreuses pièces qui dansent indépendamment dans le NMDAR. Elles doivent se coordonner les unes avec les autres. Tout doit se dérouler parfaitement pour ouvrir le canal ionique. Nous avons besoin d’une quantité précise de signaux électriques au bon moment pour des comportements et des cognitions appropriés.
Hiro Furukawa, professeur, laboratoire de Cold Spring Harbor
Les images cryo-EM permettent aux chercheurs de voir précisément comment les atomes du NMDAR se déplacent pendant sa « torsion ». Cela pourrait un jour conduire à des composés médicamenteux capables d’apprendre les bons mouvements aux NMDAR qui ont perdu un pas. De meilleurs médicaments ciblant les NMDAR pourraient avoir des applications pour les troubles neurologiques comme la maladie d’Alzheimer et la dépression.
« Les composés se lient aux poches des protéines et sont initialement imparfaits. Cela nous permettra, ainsi qu’aux chimistes, de trouver un moyen de remplir ces poches plus parfaitement. Cela améliorerait l’efficacité du médicament. De plus, la forme de la poche est unique. Mais il pourrait y avoir quelque chose de semblable dans d’autres protéines. Cela provoquerait des effets secondaires. La spécificité est donc essentielle », explique Furukawa.
Il existe en effet de nombreux types de récepteurs NMDAR dans le cerveau. Une autre étude récente du laboratoire de Furukawa offre une première vue du récepteur NMDAR GluN1-3A. Étonnamment, ses mouvements de danse sont complètement différents. Cette routine se traduit par des schémas inhabituels de signaux électriques.
En d’autres termes, nous maîtrisons le Twist. Prochaine étape : le headspin.
Source:
Laboratoire de Cold Spring Harbor
Références de revues :
Chou, T.-H., et autres. (2024). Mécanisme moléculaire de la régulation du ligand et de l’ouverture du récepteur NMDA. Nature. est ce que je.org/10.1038/s41586-024-07742-0.
Michalski, K., & Furukawa, H. (2024). Structure et fonction du canal récepteur excitateur de la glycine du récepteur NMDA GluN1-3A. Progrès scientifiques. est ce que je.org/10.1126/sciadv.adl5952.
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