Des scientifiques découvrent l’origine moléculaire de la cystinose, une maladie génétique rare

La cystinose, une maladie génétique rare, est causée par des mutations dans le gène d’une protéine appelée cystinosine. Une équipe de scientifiques a maintenant résolu la structure de la cystinosine et déterminé comment les mutations interfèrent avec sa fonction normale, fournissant des informations sur les mécanismes sous-jacents et suggérant un moyen de développer de nouveaux traitements pour la maladie.

La nouvelle étude, publié le 15 septembre dans Cella impliqué un effort de collaboration entre des chercheurs de l’UC Santa Cruz, de l’Université de Stanford et de l’Université du Texas Southwestern Medical Center, qui ont combiné leur expertise dans trois méthodes spécialisées pour étudier la structure et la fonction des protéines : la cristallographie aux rayons X, la microscopie électronique cryogénique (cryo- EM), et double résonance électron-électron (DEER).

Cet article pourrait définir un modèle sur la façon de combiner ces trois domaines, ainsi que des essais biochimiques, pour affiner rapidement le fonctionnement d’une protéine et identifier une stratégie thérapeutique. »

Glenn Millhauser, professeur distingué et chaire de chimie et de biochimie à l’UC Santa Cruz et auteur correspondant de l’article

La cystinosine est une protéine de transport spécialisée qui joue un rôle crucial dans la façon dont les cellules gèrent la cystéine, un acide aminé essentiel. Les cellules recyclent constamment les protéines, les décomposant en leurs acides aminés constitutifs pour les utiliser dans la construction de nouvelles protéines. Les transporteurs comme la cystinosine déplacent les acides aminés hors des lysosomes – les compartiments cellulaires où les protéines sont décomposées – dans la cellule pour être réutilisés. Lorsque la cystinosine ne fonctionne pas correctement en raison de mutations, une forme de cystéine (un dimère appelé cystine) s’accumule à l’intérieur des lysosomes.

L’accumulation anormale de cystine cause des dommages étendus aux tissus et aux organes et peut entraîner une insuffisance rénale, une fonte musculaire et d’autres problèmes.

“C’est une maladie rare, mais elle peut être mortelle”, a déclaré Millhauser. “Si elle n’est pas traitée, les personnes atteintes de cystinose meurent généralement avant l’âge de dix ans.”

La cystinosine adopte différentes conformations lorsqu’elle est ouverte vers l’intérieur du lysosome pour charger la cystine et lorsqu’elle est ouverte vers l’extérieur pour libérer la cystine. Les équipes de recherche de Stanford (dirigées par le professeur Liang Feng) et d’UT Southwestern (dirigées par le professeur Xiaochun Li) ont résolu les structures de la cystinosine dans ces différentes conformations structurelles à l’aide de la cristallographie aux rayons X et de la cryo-EM.

Cependant, la compréhension des changements structurels de la cystinosine à travers le processus de transport a nécessité les études DEER réalisées par le laboratoire de Millhauser. DEER est une technique de résonance magnétique spécialisée qui peut être utilisée pour déterminer comment une protéine change de forme.

“Avec cela, nous avons pu comprendre le mécanisme qui permet à la cystinosine de basculer entre ces différents états, et nous avons pu préciser lequel des acides aminés de la protéine était à l’origine de la transition”, a déclaré Millhauser. “Nous pouvons maintenant voir comment les mutations modifient la capacité de la protéine à changer de forme et à pomper la cystine hors du lysosome.”

Ces nouvelles connaissances sur la mécanique moléculaire de l’activité de transport de la cystinosine fournissent non seulement une compréhension plus détaillée de la pathogenèse de la cystinose, mais suggèrent également une stratégie thérapeutique possible pour traiter la maladie. “Il peut être possible d’améliorer l’activité de transport de la cystinosine en développant de petites molécules sélectives de conformation ou des produits biologiques qui favorisent une conformation ouverte du cytosol”, ont écrit les auteurs.

Une approche similaire pourrait être utilisée pour cibler d’autres protéines de transport, qui sont impliquées dans un large éventail de maladies.

Les auteurs de l’article incluent les co-premiers auteurs Tufa Assafa à UC Santa Cruz, Xue Guo à Stanford et Philip Schmiege à UT Southwestern, et les coauteurs Yan Xu à Stanford, Rong Wang, Linda Donnelly et Michael Fine à UT Southwestern, et Xiaodan Ni et Jiansen Jiang à l’Institut national du cœur, des poumons et du sang. Ce travail a été financé en partie par les National Institutes of Health.