Les scientifiques ont développé un modèle animal du typhus des broussailles en utilisant des souris CD-1 non consanguines. À l’aide du modèle, ils ont caractérisé la sensibilité de l’hôte au pathogène responsable, à la pathogenèse de la maladie et aux réponses immunitaires. L’étude a été publiée dans la revue PLOS Maladies Tropicales Négligées.
Étude: Profilage transcriptomique de l’hôte de souris non consanguines CD-1 avec des résultats cliniques graves suite à une infection par Orientia tsutsugamushi. Crédit d’image : Anestial/Shutterstock
Arrière plan
Le typhus des broussailles est une maladie à transmission vectorielle causée par une bactérie Gram négatif intracellulaire obligatoire, Orientia tsutsugamushi. La bactérie se réplique généralement dans le cytosol des cellules endothéliales et des phagocytes et est transmise par les acariens.
Le typhus des broussailles est très répandu dans le «triangle Tsutsugamushi» de l’Asie du Sud-Est. Cependant, certains cas ont récemment été détectés dans d’autres zones géographiques, notamment en Inde, au Népal, en Micronésie, aux Maldives, en Amérique du Sud, au Moyen-Orient et en Afrique.
L’infection est principalement spontanément résolutive avec des symptômes mineurs, notamment des lésions cutanées, de la fièvre et d’autres symptômes pseudo-grippaux. Cependant, dans les cas graves, les patients peuvent développer une pneumonie, une inflammation du foie et une méningo-encéphalite, ce qui peut entraîner de graves lésions tissulaires, une défaillance multiviscérale et même la mort.
Malgré ces sévérités, Orientia tsutsugamushi l’infection reste négligée dans le monde entier, sans vaccins ni diagnostics appropriés disponibles.
Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont développé un modèle de souris consanguine de Orientia tsutsugamushi infection à l’aide de souris CD-1.
Des études antérieures portant sur Orientia tsutsugamushi infection ont utilisé des modèles de souris consanguines. Cependant, ces modèles ne sont pas adaptés pour étudier l’impact de la diversité génétique sur l’évolution clinique des Orientia tsutsugamushi infection.
Sensibilité des souris non consanguines à Orientia tsutsugamushi infection
L’étude a comparé Orientia tsutsugamushi sensibilité aux infections des souris consanguines (B6) et non consanguines (CD-1). Les deux modèles de souris ont établi une infection en administrant Orientia tsutsugamushi par injection intraveineuse.
Les découvertes ont révélé que Orientia tsutsugamushi l’infection est mortelle à 90-100% chez les souris non consanguines par rapport aux souris consanguines (0-10%). De plus, les souris consanguines présentaient des charges bactériennes plus élevées que les souris consanguines dans de nombreux organes, notamment les poumons, la rate, les reins et le foie. Dans l’ensemble, ces observations indiquent que les souris non consanguines sont plus sensibles aux Orientia tsutsugamushi infection et qu’ils développent une infection systémique.
Changements pathologiques dans Orientia tsutsugamushi infection
Les souris consanguines infectées par Orientia tsutsugamushi développé un œdème pulmonaire, une pneumonie interstitielle, des infiltrats lymphocytaires périvasculaires et une vascularite, qui sont les principales caractéristiques pathologiques des Orientia tsutsugamushi infection observée chez l’homme.
La liaison de l’angiopoïétine 1 (Ang1) à son récepteur de surface cellulaire Tie2 est nécessaire au maintien de l’intégrité de la barrière vasculaire. Lors de l’infection, cette intégrité est perturbée par Ang2, qui se lie au récepteur Tie2 pour bloquer l’axe physiologique Ang1 – Tie2.
Chez les souris consanguines, Orientia tsutsugamushi l’infection induit l’expression de Ang2 et réduit l’expression de Ang1 et Tie2. Ces observations indiquent une rupture endothéliale et une perte de l’intégrité de la barrière vasculaire.
Réponse immunitaire à Orientia tsutsugamushi infection
La réponse immunitaire pulmonaire à Orientia tsutsugamushi l’infection a été évaluée dans l’étude en effectuant une analyse différentielle de 562 gènes liés à l’immunologie dans les tissus pulmonaires.
Les résultats ont révélé une réponse asymétrique des cellules T auxiliaires/CD8 de type 1 à Orientia tsutsugamushi infection chez les souris consanguines. De plus, des expressions significativement accrues de divers médiateurs pro-inflammatoires et de gènes liés à la cytotoxicité ont été observées chez des souris consanguines.
Une augmentation significative des marqueurs d’activation endothéliale et de l’expression des récepteurs a été observée dans les tissus pulmonaires des souris consanguines infectées. Les marqueurs de stress cellulaire et les marqueurs liés à la cytotoxicité ont été régulés positivement chez les souris non consanguines, les charognards de macrophages et les récepteurs de lectine de type C montrant une expression fortement régulée positivement.
Dans l’ensemble, ces observations indiquent que la lectine de type C inductible par les macrophages (Mincle), un récepteur immunitaire inné, joue un rôle essentiel dans la détection Orientia tsutsugamushi infection et stimulation des cytokines et des chimiokines de type 1.
Des niveaux significativement élevés de nombreuses cytokines et chimiokines ont été observés dans des échantillons de sérum prélevés sur des souris consanguines infectées, ce qui était corrélé au recrutement de cellules immunitaires au cours de la progression de l’infection. L’ampleur de la réponse inflammatoire sérique était beaucoup plus faible chez les souris consanguines.
Dans l’ensemble, ces observations indiquent que les souris non consanguines présentent des réponses inflammatoires robustes pour le recrutement des cellules immunitaires au cours de la progression vers une infection grave.
Importance de l’étude
L’étude identifie les souris non consanguines CD-1 comme un puissant modèle préclinique du typhus des broussailles. Les souris sont très sensibles à Orientia tsutsugamushi infection et imiter les caractéristiques pathologiques sévères de Orientia tsutsugamushi-humains infectés.
Comme mentionné par les scientifiques, les souris CD-1 pourraient servir de modèle de souris potentiel pour étudier Orientia tsutsugamushi la pathogenèse de l’infection et la dérégulation immunitaire associée. De plus, ce modèle préclinique pourrait être bénéfique pour les études translationnelles et de développement de vaccins.
