” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>acidesaminés[{“attribute=””>aminoacids qui semble aider la protéine Tau à se plier dans différentes directions, ce qui, selon eux, pourrait constituer une bonne cible pour les médicaments qui interféreraient avec la formation d’enchevêtrements Tau.
Nadia El Mammeri, postdoc au MIT, est l’auteur principal de l’étude, qui a été publiée le 14 juillet dans la revue
Les chercheurs se sont concentrés sur le noyau central de la protéine Tau, où des brins de protéines pliés appelés feuillets bêta créent une structure très rigide. Ce noyau est réservé par des segments de disquette. Alors que la structure exacte de ces segments souples est inconnue, les chercheurs ont utilisé la microscopie électronique pour montrer qu’ils forment une « couche floue » qui entoure le noyau central.
Pour explorer ce qui se passe lorsque ces segments terminaux sont perdus, comme cela arrive souvent dans la maladie d’Alzheimer, les chercheurs les ont coupés et ont ensuite utilisé la RMN pour analyser la structure protéique résultante. Sans ces segments souples, les chercheurs ont découvert que les noyaux rigides formaient des filaments beaucoup plus facilement. Cela suggère que la couche floue aide à empêcher la protéine de former des filaments, ce qui pourrait avoir un effet protecteur contre les maladies neurodégénératives.
“Ce que cela vous dit, c’est que la couche floue de la protéine naturelle a en fait un rôle protecteur. Il ralentit la formation de fibrilles. Une fois que vous supprimez ces sections, le processus d’agrégation se déroule beaucoup plus rapidement », explique Hong.
Flexibilité des protéines
Les chercheurs ont également découvert que la répétition R3, qui constitue une grande partie du noyau rigide, est elle-même très rigide. Cependant, la répétition R2, qui constitue le reste du noyau, est plus flexible et peut produire différentes conformations, en fonction des conditions environnementales telles que la température.
“Cette découverte met en évidence la façon dont l’environnement influence la forme et la forme de l’agrégat au niveau atomique, de la même manière qu’un caméléon adapte sa couleur à l’environnement. De petits changements de température suffisent à modifier la forme générale de l’agrégat, ce qui doit être considéré comme étonnant et généralement non observé dans les systèmes fonctionnels », explique Roland Riek, professeur de chimie et de biosciences appliquées à l’ETH Zurich, qui n’a pas participé à l’étude.
Dans différentes conditions, R2 peut exister sous forme de segment droit ou articulé, ont montré les chercheurs. Ils pensent que cette flexibilité conformationnelle peut expliquer les légères différences de structure observées dans les protéines Tau trouvées dans différentes maladies, notamment la maladie d’Alzheimer, la dégénérescence corticobasale et la maladie des grains argyrophiles.
Dans la répétition R2, les chercheurs ont également identifié une séquence de six acides aminés qui semblent rendre la structure plus flexible que les autres segments R. Cette région pourrait offrir une cible accessible pour les médicaments qui inhiberaient la formation de fibrilles Tau, dit Hong.
“Cette région de R2 est conformationnellement plastique, donc c’est peut-être un endroit vulnérable qui pourrait être ciblé par des médicaments à petites molécules”, dit-elle. “La région R3 est si stable et rigide qu’il est probablement très difficile de désagréger les fibrilles Tau en se concentrant sur cette partie.”
Les chercheurs prévoient maintenant d’explorer s’ils peuvent générer des structures Tau qui correspondent plus étroitement aux structures des protéines Tau prélevées dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives, en tronquant la protéine à des endroits spécifiques ou en ajoutant des modifications chimiques qui ont été liées à ces maladies.
Référence : « Structures des fibrilles amyloïdes de tau : plasticité conformationnelle de la deuxième répétition de liaison aux microtubules » par Nadia El Mammeri, Pu Duan, Aurelio J. Dregni et Mei Hong, 14 juillet 2023, Avancées scientifiques.
DOI : 10.1126/sciadv.adh4731
La recherche a été financée par le
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