Des scientifiques du NIH découvrent des facteurs de risque clés

La découverte fournit des indices potentiels pour les démences à corps de Lewy et frontotemporales.

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” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>apprentissageautomatique[{“attribute=””>machinelearning. L’étude a révélé une variante jusque-là inconnue du gène TCPN1 associée à un risque plus élevé de développer une LBD, tout en confirmant des facteurs de risque bien établis de FTD dans les gènes C9orf72 et MAPT. Les chercheurs ont mis le code d’analyse et les données brutes à la disposition de la communauté scientifique, ainsi qu’une application interactive pour une étude plus approfondie.

Des scientifiques des National Institutes of Health ont identifié de nouveaux facteurs de risque génétiques pour deux types de démence autre que la maladie d’Alzheimer. Ces découvertes ont été publiées dans Génomique cellulaire et détaillez comment les chercheurs ont identifié les modifications à grande échelle de l’ADN, appelées variantes structurelles, en analysant des milliers d’échantillons d’ADN. L’équipe a découvert plusieurs variantes structurelles qui pourraient être des facteurs de risque Démence à corps de Lewy (LBD) et démence frontotemporale (FTD). Le projet était un effort de collaboration entre des scientifiques du National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) et du National Institute on Aging (NIA) du NIH.

Des variantes structurelles ont été impliquées dans une variété de troubles neurologiques. Contrairement aux mutations plus couramment étudiées, qui affectent souvent un ou quelques éléments constitutifs de l’ADN appelés nucléotides, les variantes structurelles représentent au moins 50 mais souvent des centaines, voire des milliers, de nucléotides à la fois, ce qui les rend plus difficiles à étudier.

“Si vous imaginez que tout notre code génétique est un livre, une variante structurelle serait un paragraphe, une page ou même un chapitre entier qui a été supprimé, dupliqué ou inséré au mauvais endroit”, a déclaré Sonja W. Scholz, MD. , Ph.D., chercheur dans la branche neurogénétique du NINDS et auteur principal de cette étude.

En combinant des algorithmes informatiques de pointe capables de cartographier les variations structurelles sur l’ensemble du génome avec l’apprentissage automatique, l’équipe de recherche a analysé les données du génome entier de milliers d’échantillons de patients et de plusieurs milliers de témoins non affectés.

Une variante jusque-là inconnue du gène TCPN1 a été trouvée dans des échantillons de patients atteints de LBD, une maladie qui, comme la maladie de Parkinson, est associée à des dépôts anormaux de la protéine alpha-synucléine dans le cerveau. Cette variante, dans laquelle plus de 300 nucléotides sont supprimés du gène, est associée à un risque plus élevé de développer une LBD. Bien que cette découverte soit nouvelle pour le LBD, TCPN1 est un facteur de risque connu de la maladie d’Alzheimer, ce qui pourrait signifier que cette variante structurelle joue un rôle dans la population atteinte de démence au sens large.

“D’un point de vue génétique, c’est une découverte très excitante”, a déclaré le Dr Scholz. “Il fournit un point de référence pour la biologie cellulaire et les études de modèles animaux et éventuellement sur la route, une cible d’intervention.”

En examinant un groupe de 50 gènes impliqués dans des maladies neurodégénératives héréditaires, les chercheurs ont pu identifier d’autres variantes structurelles rares, dont plusieurs sont connues pour provoquer des maladies. Les analyses ont également identifié deux facteurs de risque bien établis pour les changements FTD dans les gènes C9orf72 et MAPT. Ces résultats de preuve de concept ont renforcé la force des nouvelles découvertes de l’étude en démontrant que les algorithmes fonctionnaient correctement.

Étant donné que les cartes de référence pour les variantes structurelles actuellement disponibles sont limitées, les chercheurs ont généré un catalogue basé sur les données obtenues dans ces analyses. Le code d’analyse et toutes les données brutes sont désormais à la disposition de la communauté scientifique pour une utilisation dans leurs études. Une application interactive permet également aux enquêteurs d’étudier leurs gènes d’intérêt et de demander quelles variantes sont présentes chez les témoins par rapport aux cas LBD ou FTD. Les auteurs affirment que ces ressources peuvent rendre les données génétiques complexes plus accessibles aux experts non bioinformatiques, ce qui accélérera le rythme des découvertes.

“La recherche pour démêler l’architecture génétique complexe des maladies neurodégénératives entraîne des avancées significatives dans la compréhension scientifique”, a déclaré Bryan J. Traynor, MD, Ph.D., chercheur principal au NIA. “Avec chaque découverte, nous mettons en lumière les mécanismes à l’origine de la mort ou du dysfonctionnement des cellules neuronales, ouvrant la voie à une médecine de précision pour lutter contre ces troubles débilitants et mortels.”

Les chercheurs s’attendent à ce que l’ensemble de données continue de croître à mesure que des données supplémentaires sont analysées.

Référence : « L’analyse des variantes structurelles à l’échelle du génome identifie les locus de risque pour les démences autres que la maladie d’Alzheimer » par Karri Kaivola, Ruth Chia, Jinhui Ding, Memoona Rasheed, Masashi Fujita, Vilas Menon, Ronald L. Walton, Ryan L. Collins, Kimberley Billingsley, 2005 ; Harrison Brand, Michael Talkowski, Xuefang Zhao, Ramita Dewan, Ali Stark, Anindita Ray, Sultana Solaiman, Pilar Alvarez Jerez, Laksh Malik, Ted M. Dawson, Liana S. Rosenthal, Marilyn S. Albert, Olga Pletnikova, Juan C Troncoso , Mario Masellis , Julia Keith , Sandra E. Black , Luigi Ferrucci , Susan M. Resnick , Toshiko Tanaka , The American Genome Center , International LBD Genomics Consortium , International ALS/FTD Consortium , PROSPECT Consortium , Eric Topol , Ali Torkamani , Pentti Tienari, Tatiana M. Foroud, Bernardino Ghetti, John E. Landers, Mina Ryten, Huw R. Morris, John A. Hardy, Letizia Mazzini, Sandra D’Alfonso, Cristina Moglia, Andrea Calvo, Geidy E. Serrano, Thomas G . Plage , Tanis Ferman , Neill R. Graff-Radford , Bradley F. Boeve , Zbigniew K. Wszolek , Dennis W. Dickson , Adriano Chiò , David A. Bennett , Philip L. De Jager , Owen A. Ross , Clifton L. Dalgard, J. Raphael Gibbs, Bryan J. Traynor et Sonja W. Scholz, 4 mai 2023, Génomique cellulaire.
DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100316

Ce travail a été financé en partie par le programme de recherche intra-muros du NINDS et du NIA.