Des scientifiques espagnols expliquent la cause de l’autisme d’origine inconnue

Aujourd’hui, une équipe scientifique de Institut d’investissementIgation biomédicale (IRB pour son acronyme en catalan) de Barcelone, dirigé par des médecins Raúl Méndez et Xavier Salvatellaa identifié un mécanisme moléculaire qui explique pourquoi certaines altérations de la protéine neuronale CPEB4 sont associés à l’autisme idiopathique.

Un travail précédent, publié en 2018, a trouvé un corrélation claire entre la présence d’un fragment très court de la protéine et le développement de l’autisme. Les chercheurs ont observé que chez les personnes autistes, un microexon neuronal – de très courts fragments du génome – était perdu dans la protéine CPEB4. Les travaux publiés aujourd’hui dans la revue « Nature » révèlent pourquoi ce petit segment est essentiel à l’activité du CPEB4 dans le cerveau, soulignent les chercheurs.

“Ce travail offre de nouvelles perspectives sur la façon dont de petites modifications dans les protéines régulant l’expression des gènes peuvent avoir un impact décisif sur le développement neuronal et ouvre de nouvelles voies à explorer pour de futures thérapies”, explique-t-il. Méndezchercheur ICREA et responsable du laboratoire Contrôle translationnel du cycle cellulaire et différenciation à l’IRB Barcelone.

La région de la protéine CPEB4 où se trouve le segment n’a pas de structure tridimensionnelle bien défini. «Ce sont des protéines intrinsèquement désordonnées et de nombreuses copies d’entre elles peuvent se réunir et former des gouttelettes de protéines appelées condensats – même visibles au microscope. Dans ceux-ci, sont stockées des molécules inhibées telles que les ARN messagers (ARNm) qui codent pour d’autres protéines impliquées dans le fonctionnement des neurones. Ces condensats peuvent s’assembler et se désassembler en réponse aux signaux cellulaires, ce qui permet la régulation dynamique de l’expression génétique”, a déclaré à ABC Xavier Salvatella, chercheur à l’ICREA et chef du laboratoire de biophysique moléculaire à l’IRB Barcelone.

«Dans ce travail, nous avons découvert que ce microexon neuronal est essentiel pour maintenir la stabilité et la dynamique des condensats formés par CPEB4 dans les neurones. Sans le microexon, le les condensats deviennent moins dynamiques et peuvent former des agrégats solides qui ne fonctionnent pas correctement. L’information génétique est séquestrée dans ces condensats et n’est pas exprimée, ce qui altère le développement neuronal et est liée à l’apparition de l’autisme”, explique Salvatella.

Dysfonctionnement irréversible

“Si les condensats CPEB4 ne fonctionnent pas correctement en raison du manque de microexon, cela peut conduire à altérations du développement neuronal qui se manifestent par des symptômes de l’autisme”, conviennent les auteurs de la recherche. “Si ce fragment manque dans la protéine, le fonctionnement des condensats est perturbé et le dysfonctionnement est irréversible”, précise Xavier Salvatella.

“Nos résultats suggèrent que même de petites diminutions de l’inclusion des microexons peuvent avoir des effets significatifs. Cela pourrait expliquer pourquoi certaines personnes développent un autisme idiopathique sans mutation génétique”, commentent les médecins. Carla García-Cabau oui UNmoi Bartomeuchercheurs de l’IRB Barcelone et premiers auteurs des travaux.

Implications dans le vieillissement

Le concept soulevé par ces travaux de régulation génique dans les neurones, par la formation de condensats, pourrait également avoir des implications sur le vieillissement. Ces condensats, à l’usage, ils perdent leur plasticitéc’est-à-dire la capacité de s’assembler et de se démonter, ce qui pourrait empêcher le bon fonctionnement des neurones et ainsi favoriser le développement de maladies neurodégénératives, soulignent les chercheurs.

L’une des découvertes les plus prometteuses de l’étude est que la fonction de la protéine CPEB4 qui a été affectée par l’absence de microexon pourrait être restaurée en plaçant un « fragment artificiel », c’est-à-dire une séquence d’acides aminés dans les cellules pour inverser l’affectation et potentiellement aussi les symptômes. «Nous avons vu qu’en plaçant le fragment protéique manquant conçu en laboratoire, l’altération est réversible. Cependant, si le fragment manque et que l’information génétique n’est pas remplacée, elle reste piégée dans les condensats et l’activité neuronale est altérée”, explique le responsable du laboratoire de biophysique moléculaire de l’IRB Barcelone.

« Même si nous en sommes encore au stade exploratoire, cette découverte est encourageante et permet d’entrevoir un approche thérapeutique possible qui restaure la fonction du CPEB4″, explique le scientifique de l’IRB. Les chercheurs soulignent que cette découverte doit encore faire l’objet de tests expérimentaux approfondis, tels que des études sur des modèles animaux et surmonter de multiples obstacles techniques.

“Nous voulons vérifier si ce qui se produit dans les tubes à essai se produit également lorsqu’il est appliqué à des cellules ou à des neurones, puis le transférer vers des modèles précliniques et enfin le tester sur des humains”, explique Salvatella. “Nous continuerons à explorer ce mécanisme et ses implications, dans l’espoir de pouvoir éventuellement traduire ces résultats en avantages pour les personnes concernées pour l’autisme”, conclut le chercheur de l’IRB.

L’étude représente une étape importante dans le compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à l’autisme idiopathique et souligne l’importance des séquences génétiques courtes dans la régulation des fonctions cellulaires critiques. Ce travail a été possible grâce à la collaboration de plusieurs institutions et scientifiques prestigieux. Parmi eux, les médecins se démarquent José Lucasdu Centre de Biologie Moléculaire Severo Ochoa (CBM Severo Ochoa) du CSIC/UAM de Madrid, et Rubén Hervas de la Faculté de médecine Li Ka Shing de l’Université de Hong Kong. En outre, la recherche bénéficie de la participation de groupes du Centre Linderstrøm-Lang pour la science des protéines du Université de Copenhague et de Institut de Bioingénierie de Catalogne (IBEC). Ils collaborent également Réseau Centre de Recherche Biomédicale du Domaine des Maladies Neurodégénératives (Ciberned) du Institut de Santé Carlos III à Madrid, Collège universitaire (Londres), et le Université de Barcelone (UB). Ce projet a été principalement financé par le Agence d’enquête de l’État (AEI) et le Conseil européen de la recherche (ERC).