Des traitements prometteurs pour les troubles cognitifs chez les patients séropositifs à l’horizon

Les personnes vivant avec une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (PVVIH) sont aux prises avec des problèmes de santé chroniques, parmi lesquels figurent les troubles neurocognitifs (NCI). Un article récent dans Nature Reviews Neurologie examine les mécanismes responsables du risque accru de NCI chez les PVVIH et explore les traitements potentiels.

Étude: Mécanismes sous-jacents aux troubles cognitifs associés au VIH et thérapies émergentes pour sa prise en charge. Crédit d’image : Nouvelle Afrique/Shutterstock.com

Introduction

Selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, la voie de transmission du VIH la plus courante aux États-Unis est le contact sexuel entre hommes, qui a causé environ 68 % de tous les nouveaux diagnostics de VIH en 2020. En comparaison, les contacts hétérosexuels étaient responsables pour 22 % des nouveaux cas de VIH en 2020. L’utilisation d’aiguilles contaminées constitue une autre voie importante, tandis que la transmission verticale de la mère au nouveau-né représente une faible proportion des nouveaux cas.

Dans le monde, il y a plus de 38 millions de PVVIH, dont plus de la moitié résident en Afrique, avec une forte prévalence de NCI. Actuellement, une grande proportion de PVVIH suivent un traitement antirétroviral (ART), qui sont des médicaments qui suppriment la réplication virale, restaurent le nombre de lymphocytes T CD4+, améliorent l’immunité, réduisent le taux de progression et prolongent la survie.

Cependant, les PVVIH des pays à faible revenu ont moins accès au TAR et aux autres interventions médicales.

Déficience neurocognitive associée au VIH

Le VIH vit et se multiplie dans les cellules immunitaires, en particulier les lymphocytes T CD4+ qui sont gravement épuisés, ainsi que dans les macrophages et les microglies.

Malgré le TAR, l’infection latente persiste, notamment au niveau du cerveau, avec la libération de protéines virales. Ceux-ci peuvent provoquer une dégénérescence neuronale, conduisant ainsi à une NCI, qui touche 30 à 50 % des PVVIH. Les NCI associés au VIH peuvent réduire l’observance du TAR, altérer l’attention, la concentration, la mémoire et les fonctions cognitives, entraîner une perte d’indépendance et raccourcir la vie.

L’initiation précoce du TAR est liée à une amélioration significative de la fonction cognitive. Néanmoins, des NCI réfractaires persistants ont été observés.

Facteurs de risque de NCI

Le risque le plus élevé de NCI parmi les PVVIH se situe chez les personnes âgées de 50 ans ou plus, qui constituent également le pourcentage de PVVIH le plus important et qui connaît la croissance la plus rapide, tant aux États-Unis qu’en Europe.

Les personnes ayant les taux de CD4+ les plus bas courent un risque plus élevé de NCI, avec un vieillissement rapide des fonctions neurocognitives. Certaines recherches suggèrent un risque plus élevé de NCI chez les personnes noires et latino-américaines, qui présentent également des risques d’infection plus élevés que les Blancs et représentent plus de 66 % de toutes les PVVIH aux États-Unis.

Le risque de NCI augmente avec l’âge, la baisse du nombre de CD4+ (Noirs), l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) (latinos), les comorbidités (PVVIH d’origine mexicaine et portoricaine), le nadir inférieur du nombre de CD4+ (origine mexicaine) et le TAR en cours (Portoricain). origine).

Des recherches antérieures sur la physiopathologie du NCI suggèrent l’implication d’une immunité dérégulée, de perturbations mitochondriales dues à un dysfonctionnement métabolique, d’une régulation altérée des ions métalliques, d’une fonction lysosomale perturbée et d’une dysbiose. Une meilleure compréhension des mécanismes responsables de cette complication et des voies impliquées pourrait soutenir le développement de futurs traitements.

Mécanismes des NCI associés au VIH

Certains des contributeurs aux NCI associés au VIH comprennent des blessures directes et indirectes dues à une infection latente du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L’infection chronique par le VIH peut provoquer des lésions neuronales avant le début du TAR, un phénomène connu sous le nom d’« effet hérité ».

Les PVVIH sous TAR peuvent toujours présenter du matériel génétique d’acide ribonucléique (ARN) viral dans le LCR mais pas dans le sang, ou à des taux plus élevés dans le LCR que dans le sang, chez 5 à 15 % des PVVIH, même avec une réplication virale supprimée. Ce taux diminue avec un TAR efficace et bien toléré.

Un phénomène connexe est l’activation immunitaire chronique, même avec un TAR prolongé. L’ARN et les protéines viraux se trouvent dans les exosomes des cellules infectées, qui modifient la fonction des cellules immunitaires non infectées pour déclencher des voies pro-inflammatoires.

À l’inverse, les exosomes provenant de cellules non infectées peuvent améliorer la transcription du VIH dans les cellules infectées, tout comme certaines substances abusives, en particulier l’alprazolam, une benzodiazépine.

L’élagage synaptodendritique, qui entraîne la perte de connectivité neuronale, l’atrophie cérébrale et la réduction des connexions de la substance blanche, est fondamental pour les NCI associés au VIH. Les neurones et leurs axones présentent une dégradation progressive, associée à des niveaux plus élevés de protéines dégénératives telles que la lumière des neurofilaments, la Tau et la Tau phosphorylée.

Mécanismes de lésion neuronale directe

Les lésions neuronales pourraient être l’effet direct des protéines virales produites par l’expression continue, quoique atténuée, de protéines virales dans le cerveau. Ceux-ci peuvent provoquer un stress oxydatif, une altération de la signalisation des ions calcium, une altération de la fonction mitochondriale et l’apoptose.

Neurotoxicité indirecte

Les macrophages cérébraux et les microglies porteurs du VIH latent libèrent des substances excitatrices comme l’acide quinolinique à des niveaux toxiques, excitant ainsi les récepteurs neuronaux du glutamate et entraînant une perte de mémoire. Ces cellules immunitaires libèrent également des cytokines inflammatoires, qui sont exacerbées par l’inflammation induite par l’ART.

Ces cellules infectées et ces protéines virales, associées au milieu inflammatoire, provoquent une rupture de la barrière hémato-encéphalique (BBB), permettant ainsi au virus et aux cellules immunitaires infectées de pénétrer dans le cerveau.

Le VIH et le TAR provoquent tous deux des changements profonds et généralisés dans la structure et la fonction des mitochondries, modifiant par la suite les voies énergétiques des cellules neuronales et gliales, pouvant nuire à la santé du cerveau.

En plus de la toxicité neuronale des TAR, ceux-ci peuvent interagir négativement avec d’autres médicaments et nuire au cerveau. Avec le vieillissement, le cerveau est exposé à des niveaux plus élevés de médicaments, à mesure que la pharmacodynamique change et que la BHE s’affaiblit.

L’activation de l’inflammasome NLRP3 est documentée dans le VIH, même avec suppression virale. En réponse à des signaux de danger tels que les molécules oxydatives et la perturbation lysosomale, cet inflammasome libère des produits chimiques inflammatoires comme l’interleukine 1β (IL-1β) et l’IL-18, qui réduisent les neurotransmetteurs synaptiques, altèrent la croissance structurelle et fonctionnelle des neurones et déclenchent la pyroptose. La neuroinflammation chronique expose également le cerveau à des lésions dégénératives.

À mesure que les PVVIH vieillissent, leur risque de développer la maladie d’Alzheimer (MA) augmente. En fait, la similitude des résultats des NCI associés à la MA et au VIH suggère que le VIH augmente le taux de vieillissement cérébral ; cependant, cela reste à prouver.

Le rôle des comorbidités

Des études antérieures indiquent que des comorbidités telles que le diabète sucré, l’hypertension, l’obésité, le syndrome métabolique ou la dépression contribuent directement au NCI associé au VIH. Ces affections apparaissent plus tôt, progressent plus rapidement chez les PVVIH et nécessitent des stratégies de traitement différentes par rapport aux personnes non séropositives.

Les co-infections par la tuberculose, le virus de l’hépatite C (VHC) et le cytomégalovirus peuvent également augmenter le risque de NCI chez les PVVIH. Le microbiome intestinal pourrait également être impliqué, car le VIH est hébergé et diffusé par l’intestin. De plus, en cas de dysbiose intestinale, l’axe intestin-cerveau provoque des modifications dans la structure et la fonction neuronales.

Interventions pharmacologiques potentielles

Il n’existe aucun traitement pharmacologique approuvé pour le NCI. Certaines interventions médicamenteuses potentielles incluent des analogues de l’hormone de libération de l’hormone de croissance humaine (hGHRH) comme la tésamoréline et la phospholipase D spécifique du phosphatidylinositol-glycane (GPLD1). La tésamoréline rétablit la sécrétion de GH, stimule le flux sanguin cérébral, bloque les dommages oxydatifs et favorise la neurogenèse et la croissance des synapses grâce à sa stimulation du facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF1).

La GPLD1 est une enzyme induite par l’exercice qui peut moduler les voies inflammatoires, améliorer la fonction mitochondriale et restaurer les voies normales de coagulation. L’administration de GPLD1 imite les effets de l’exercice et peut bénéficier au NCI.

Des essais sont en cours pour évaluer les effets du traitement des virus spécifiques aux PVVIH en termes de bénéfice NCI. Des médicaments comme la rapamycine qui agissent sur la voie mTOR pourraient également avoir un effet neuroprotecteur en rétablissant l’homéostasie métabolique et immunitaire.

Avec les informations disponibles sur l’activité de l’interféron (IFN) dans le cerveau des PVVIH, il est possible que les isoformes humaines de l’IFNβ et de l’IFNα puissent être développées dans une thérapie contre le VIH chronique et dans la prévention secondaire du NCI.

Approches non médicamenteuses

Interventions non pharmacologiques peut affecter le métabolisme et les processus inflammatoires d’une manière que les médicaments ne peuvent pas.»

Ceux-ci incluent l’activité physique, un meilleur sommeil, des modifications nutritionnelles et des exercices cognitifs. Un sommeil amélioré, par exemple, améliore les capacités cognitives en améliorant les capacités d’apprentissage, de mémoire et de concentration, ainsi qu’une fonction immunitaire robuste.

De même, les stratégies alimentaires saines se synchronisent avec l’activité et le sommeil pour rétablir la normalité métabolique et stimuler la croissance neuronale et la synaptogenèse. L’exercice physique améliore également l’humeur et est associé à une meilleure santé générale.

De telles approches aident à traiter les comorbidités et, par conséquent, le risque de NCI. De plus, ces stratégies n’augmentent pas le risque d’apparition ou d’aggravation d’effets indésirables dus aux interactions médicamenteuses.

Quelles sont les implications ?

Malgré les progrès dans notre compréhension de la pathogenèse des NCI associés au VIH, la traduction des résultats en milieu clinique a été décevante..»

Alors que les approches pharmacologiques pour la prévention ou le traitement des NCI associées au VIH restent au stade expérimental, des stratégies non pharmaceutiques peuvent être facilement intégrées aux routines quotidiennes des PVVIH pour améliorer leur fonctionnement cognitif et leur qualité de vie.