Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont évalué si les variantes de perte de fonction (pLOF) des gènes d’immunité à l’interféron de type I (IFN) sont associées à la maladie à coronavirus potentiellement mortelle 2019 (COVID-19).
Arrière plan
Le COVID-19 critique peut être causé par des anomalies innées autosomiques de l’immunité IFN de type I dépendante et indépendante du récepteur de type péage 3 (TLR3), telles que des déficits autosomiques récessifs (AR) d’IFNAR1 ou d’IRF7. Des études ont découvert que les patients de moins de 60 ans étaient plus susceptibles de subir des erreurs innées de l’immunité (IEI). Ces résultats impliquent que les IFN de type I sont cruciaux pour l’immunité protectrice des voies respiratoires contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), avec une faible activité IFN de type I responsable de 15 à 20 % des cas de vie. menaçant le COVID-19. Malgré ce pourcentage élevé, dans environ 80 % des cas, les causes de la pneumonie grave due au COVID-19 sont encore inconnues.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié l’association entre les patients souffrant de COVID-19 sévère et les variantes pLOF de l’immunité IFN de type I.
Grâce au COVID Human Genetic Effort (CHGE), l’équipe a recruté plus de 9 000 personnes infectées par le SRAS-CoV-2 présentant des symptômes cliniques. L’équipe a défini les cas de COVID-19 potentiellement mortels comme des patients atteints de pneumonie qui ont développé une maladie grave ou lorsque le patient a besoin d’une ventilation mécanique ou d’oxygène à haut débit, d’un choc septique ou de tout autre dommage organique nécessitant une admission en unité de soins intensifs (USI). Des échantillons de plasma provenant de patients ont été examinés pour l’existence d’auto-anticorps (auto-Abs) contre les IFN de type I.
Les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 qui étaient asymptomatiques ou paucisymptomatiques et avaient une maladie légère et ambulatoire ont été incluses comme témoins. Un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) positif, un test sérologique positif ou la présence de symptômes caractéristiques comme l’anosmie ou l’agueusie suite à une exposition à un patient infecté par le SRAS-CoV-2 confirmé ont déterminé l’existence de l’infection. Le séquençage de l’exome entier ou du génome entier (WGS) a été effectué sur des cas et des témoins, et les données de séquençage ont été utilisées pour identifier des variations de haute qualité.
Une analyse basée sur les gènes à l’échelle du génome du fardeau des variants rares a été réalisée. Trois modèles génétiques ont été utilisés pour calculer un score génétique pour chaque gène sur la base des données génotypiques pour les variantes rares putatives : (1) Co-dominant : les échantillons ont été codés 2 si au moins une variante homozygote était présente, 1 si au moins une variante hétérozygote était présent, et 0 sinon ; (2) hétérozygote : les échantillons ont été codés 1 si au moins un variant hétérozygote était présent, et 0 sinon ; (3) récessif : les échantillons ont été codés 1 si au moins un variant homozygote était présent, et 0 sinon. Avec l’Efficient and Parallelizable Association Container Toolbox (EPACTS), un test de rapport de vraisemblance (LRT) basé sur la régression logistique a été utilisé pour examiner la relation entre le score génétique correspondant à chaque gène et l’état de la maladie.
Résultats
Grâce au CHGE, l’équipe a recueilli des données de séquençage de l’exome entier (WES) ou WGS pour 1 573 personnes atteintes d’une maladie modérée ou asymptomatique, c’est-à-dire sans pneumonie, et 3 503 patients atteints d’une pneumonie COVID-19 potentiellement mortelle. Avec 34 porteurs présents dans le groupe de patients contre six parmi les témoins, l’étude a confirmé l’enrichissement élevé en mutations rares de pLOF sur un total de 13 loci chez les patients souffrant de COVID-19 grave.
De plus, 31 des 34 porteurs de variants pLOF étaient hétérozygotes, tandis que trois étaient homozygotes : un chacun pour un variant de décalage de cadre IRF7, une délétion IFNAR1 sur 4 394 paires de bases et une délétion IFNAR1 sur 6 624 paires de bases. Les patients avaient toutes les mutations pLOF homozygotes. En conséquence, l’odds ratio (OR) associé aux porteurs homozygotes était plus élevé que les porteurs hétérozygotes.
Un enrichissement hautement significatif a été découvert en analysant les variations rares de pLOF à 14 loci ainsi que les variantes biologiques LOF (bLOF) de TLR7. Pour les porteurs homozygotes/hémizygotes par rapport aux porteurs hétérozygotes, l’effet était plus important. De plus, les porteurs hétérozygotes étaient beaucoup plus âgés que les porteurs homozygotes/hémizygotes. Dans l’ensemble, ces résultats ont montré que les personnes atteintes de pneumonie grave au COVID-19 présentaient un enrichissement en mutations rares de pLOF à 15 locus impliqués dans l’immunité IFN de type I.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré qu’en plus du déficit en TLR7 lié à l’X, de rares erreurs innées autosomiques liées à l’immunité dépendante de l’IFN de type I sur les virus de la grippe peuvent provoquer des types importants d’infections par le SRAS-CoV-2, en particulier chez les personnes de moins de 60 ans. Les recherches futures devraient enquêter sur les jeunes patients atteints de COVID-19 critique qui manquent d’auto-Abs contre les IFN de type I pour déterminer les mutations avec une forte tendance à la COVID-19 potentiellement mortelle.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
