Pratik Shah, Ph.D.
(Crédit : Design Therapeutics)
Selon une récente mise à jour de l’entreprise, Design Therapeutics est en bonne voie pour terminer les études de bonnes pratiques de laboratoire pour DT-216P2, un agent expérimental pour l’ataxie de Friedreich (AF), d’ici la fin de l’année 2024 pour commencer les essais sur les patients l’année suivante, en 2025.1 DT-216 est une petite molécule GeneTAC conçue pour cibler spécifiquement la mutation d’expansion de répétition GAA, débloquer le mécanisme transcriptionnel et restaurer la production d’ARNm FXN naturel et fonctionnel.
« Au deuxième trimestre, la société a continué de progresser régulièrement dans l’avancement de notre portefeuille de nouveaux candidats GeneTAC à petites molécules pour le traitement des principaux troubles génétiques », a déclaré Pratik Shah, PhD, président et directeur général de Design Therapeutics, dans un communiqué.1 « Le DT-216P2, qui est en tête de notre portefeuille de thérapies potentielles de première ou de meilleure qualité, est utilisé pour traiter la FA, une maladie neurodégénérative grave qui nécessite un besoin important de nouvelles thérapies, et nous restons sur la bonne voie pour commencer les essais sur les patients en 2025. Notre stratégie consiste à s’attaquer à la cause profonde de la maladie en augmentant les niveaux de frataxine endogène (FXN). »
« Je suis encouragée par les données de l’essai MAD de phase 1 du DT-216, qui est le premier à montrer qu’un candidat médicament augmente la transcription de l’ARNm FXN endogène dans un tissu affecté par l’AF », a déclaré Susan Perlman, MD, professeur clinicien de neurologie et directeur des essais cliniques de neurogénétique à l’Université de Californie à Los Angeles, dans un communiqué.2 « Étant donné le manque d’options de traitement pour s’attaquer à la cause profonde de cette maladie débilitante, le DT-216 est un candidat très prometteur, et j’ai hâte de voir son développement se poursuivre. »
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Principaux enseignements cliniques
- Le DT-216P2 a démontré des augmentations significatives des niveaux d’ARNm FXN dans le muscle squelettique, suggérant une avancée potentielle pour le traitement de l’ataxie de Friedreich.
- L’étude de phase 1 n’a révélé aucun événement indésirable grave et a montré une réponse dose-dépendante, bien qu’une grande variabilité dans les niveaux individuels de protéines FXN ait été notée.
- Design Therapeutics prévoit de faire progresser le DT-216P2 avec une nouvelle formulation pour améliorer la tolérance et l’efficacité, avec un nouvel essai qui devrait débuter en 2025.
Parmi les individus traités, les taux plasmatiques de DT-216 étaient approximativement proportionnels à la dose. La concentration moyenne de DT-216 dans le muscle était d’environ 8 à 10 nM 2 jours après la troisième dose hebdomadaire et d’environ 1 nM 7 jours après la troisième dose hebdomadaire dans les cohortes de 200 mg et 300 mg. Bien que prévue inférieure à celle des études animales, l’exposition musculaire au DT-216 chez les patients traités était suffisante pour entraîner une réponse pharmacodynamique significative dans le muscle squelettique.
Dans une étude exploratoire, les résultats ont indiqué que l’augmentation moyenne de l’ARNm FXN dans la cohorte de 300 mg était supérieure au 75e percentile des patients atteints d’AF observé dans une étude observationnelle de biomarqueurs menée parallèlement à l’étude MAD de phase 1. De plus, les chercheurs ont observé une tendance significative dépendante de la dose de DT-216 avec des réponses (P
L’étude observationnelle, conçue pour évaluer les dosages de biomarqueurs FA chez des personnes atteintes de FA, des porteurs de FA et des témoins volontaires en bonne santé, a montré des différences significatives dans l’ARNm FXN endogène entre les groupes. Composées de 56 participants, les biopsies musculaires squelettiques ont montré un chevauchement substantiel de la protéine FXN entre les patients atteints de FA et les porteurs, ainsi qu’une forte variabilité intra-individuelle. Plus de la moitié des patients atteints de FA présentaient une variation de 25 % ou plus des niveaux de protéines FXN entre les visites, avec un coefficient de variation intra-individuel de 69 %.
En raison du risque potentiel d’aggravation de la thrombophlébite au site d’injection à des doses plus élevées, la société a réorienté ses efforts vers le développement d’une nouvelle formulation de DT-216 dans un autre essai de phase 1 à doses multiples qui devrait débuter au second semestre 2024. Selon Design, cette nouvelle formulation devrait permettre des expositions plus élevées et une administration intraveineuse chronique, et a montré une tolérance plus favorable au site d’injection après de multiples administrations intraveineuses.
« Les données du programme de phase 1 ont montré que l’hypothèse thérapeutique du DT-216 se vérifie chez les patients atteints d’AF, en restaurant la transcription endogène du FXN à des niveaux thérapeutiquement pertinents », a déclaré le Dr Joao Siffert, président et directeur général de Design Therapeutics, dans un communiqué.2 « L’ensemble des données de notre programme de phase 1 soutient le développement continu du DT-216 pour l’AF, et nous pensons que l’exploitation d’une formulation améliorée nous permettra d’explorer tout le potentiel thérapeutique du DT-216 pour le traitement des personnes atteintes d’AF, ce qui est notre objectif ultime. »
RÉFÉRENCES
1. Design Therapeutics annonce ses résultats financiers du deuxième trimestre 2024 et passe en revue les étapes à court terme du portefeuille GeneTAC™. Communiqué de presse. 5 août 2024. Consulté le 22 août 2024. https://investors.designtx.com/news-releases/news-release-details/design-therapeutics-announces-second-quarter-2024-financial
2. Design Therapeutics présente les premiers résultats de l’étude de phase 1 à doses multiples croissantes du DT-216 pour le traitement de l’ataxie de Friedreich. Communiqué de presse. Design Therapeutics. 14 août 2023. Consulté le 22 août 2023.
2024-08-25 22:11:35
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