Détermination du rôle de l’enzyme épigénétique, HDAC5, dans un modèle animal

Le trouble lié à l’utilisation de substances (SUD) est un trouble extrêmement difficile à surmonter, et de nombreuses personnes atteintes de SUD reviennent à une consommation régulière après des tentatives répétées d’arrêt.

Un retour à une consommation régulière de drogues peut être causé par la dépendance physique du corps à la drogue ainsi que par des expériences associées à une consommation antérieure de drogue. On ne sait pas exactement comment ces associations médicamenteuses se forment dans le cerveau et comment elles déclenchent un retour à la consommation de drogue.

Les individus établissent des associations durables entre l’expérience euphorique de la drogue et les personnes, les lieux et les choses associés à la consommation de drogue.”

Christopher Cowan PhD, professeur, Département de neurosciences, Université médicale de Caroline du Sud

Christopher Cowan est également membre du conseil scientifique de la Brain and Behavior Research Foundation.

Cowan et son équipe rapportent dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (États-Unis) qu’une enzyme connue sous le nom d’histone désacétylase 5, ou HDAC5, joue un rôle important dans la limitation des souvenirs associés à l’héroïne et du comportement de recherche de drogue après une période d’abstinence chez les rats.

L’étude, financée par le National Institute on Drug Abuse (NIDA), révèle HDAC5 comme une cible d’intérêt dans le traitement de la vulnérabilité au retour à la consommation de drogue dans les troubles liés à l’utilisation d’opioïdes.

HDAC5 est une enzyme “épigénétique”, ce qui signifie qu’elle peut influencer l’expression de nombreux gènes différents. HDAC5 est actif dans le cerveau et a déjà été associé à la reprise de la consommation de cocaïne après une période d’abstinence.

“Dans une étude antérieure, nous avons montré que HDAC5 est régulé par la cocaïne et qu’il réduit l’impact des déclencheurs de consommation de substances suite à la consommation de cocaïne”, a déclaré Cowan. “Dans la nouvelle étude, nous voulions savoir pourquoi HDAC5 avait ces effets et s’ils étaient spécifiques à la cocaïne ou peut-être généralisables à d’autres classes de drogues addictives, comme les opioïdes.”

Cowan a examiné les comportements de recherche de drogue en modélisant un retour à l’utilisation d’opioïdes chez les rats après une période d’abstinence d’auto-administration d’héroïne, un médicament opioïde couramment utilisé.

Tout d’abord, les rats ont eu la possibilité de s’auto-administrer de l’héroïne en appuyant sur un levier. En même temps, on leur présentait des indices visuels et sonores qu’ils associaient à leur consommation d’héroïne.

Puis, après 2 à 3 semaines de consommation quotidienne d’héroïne, les rats sont passés par une semaine d’abstinence avant d’être replacés dans l’environnement où ils consommaient auparavant de l’héroïne. Ce “lieu” associé à la drogue a déclenché l’appui sur le levier, ou la recherche d’héroïne, mais dans ce cas, aucune héroïne n’a été livrée.

Plus tard, le comportement de recherche de drogue a été stimulé chez les rats en les exposant aux signaux visuels et sonores autrefois liés à leur consommation d’héroïne.

Enfin, les rats ont reçu une petite dose d’héroïne pour leur rappeler la sensation de la drogue, et encore une fois, cela a stimulé la recherche vigoureuse d’héroïne.

“En voyant combien de fois les rats appuient sur le levier sans prendre de drogue, nous pouvons mesurer la force du contexte de consommation de drogue, les signaux de mémoire associés à la drogue ou la réexposition aux effets physiologiques de la drogue pour favoriser le retour à la consommation d’héroïne. “, a expliqué Cowan.

Pour voir comment HDAC5 contrôlait le comportement de recherche de drogue après une période d’abstinence, le laboratoire de Cowan a utilisé une astuce moléculaire pour augmenter ou diminuer les niveaux de HDAC5 dans le noyau, ou site contenant de l’ADN, de leurs cellules cérébrales ciblées.

Les rats avec un HDAC5 inférieur ont montré une recherche d’héroïne accrue lorsqu’ils étaient exposés à des déclencheurs, tandis que les rats avec un HDAC5 plus élevé ont montré un comportement de recherche d’héroïne réduit. Cette découverte a montré que l’enzyme épigénétique HDAC5 joue un rôle essentiel dans la modulation de la puissance des souvenirs associés à la drogue et dans la prévention d’un retour à la consommation de drogue.

“Nous avons constaté que HDAC5 limite les signaux associés à l’héroïne et s’oppose à la nature puissante de ces signaux de drogue pour déclencher un comportement de recherche de drogue”, a déclaré Cowan. “Cela suggère que, dans le cerveau, HDAC5 fonctionne pour influencer la formation et la force de ces souvenirs de drogue qui peuvent favoriser un retour à la consommation de drogue.”

Pour s’assurer que leurs découvertes étaient spécifiques au comportement de recherche de drogue et pas seulement à la recherche générale de récompenses, le laboratoire de Cowan a répété la même expérience mais a utilisé du saccharose au lieu de l’héroïne. Le saccharose est un sucre simple que les rats aiment consommer et sert de récompense naturelle.

“Il n’y avait absolument aucun effet de HDAC5 sur le comportement de recherche de saccharose”, a déclaré Cowan. “Ainsi, il semble que les drogues addictives, comme la cocaïne et l’héroïne, engagent HDAC5 d’une manière distincte de notre processus naturel d’apprentissage et de mémorisation des récompenses.”

Après avoir observé les effets de HDAC5 sur le comportement de recherche de drogue, le laboratoire de Cowan a étudié quels gènes HDAC5 contrôlait réellement.

“Nous avons trouvé des centaines de gènes affectés par HDAC5”, a déclaré Cowan. “Mais un grand nombre de gènes sont liés à des canaux ioniques qui influencent l’excitabilité des cellules neuronales dans le cerveau.”

Les rats avec des niveaux plus élevés de HDAC5 avaient des neurones beaucoup moins excitables que ceux avec un faible HDAC5, ce qui montre que l’enzyme a un effet suppresseur.

“La suppression de tir de HDAC5 est probablement un mécanisme sous-jacent clé contrôlant la formation et la force des souvenirs associés à la drogue”, a déclaré Cowan.

Avec une meilleure compréhension au niveau moléculaire de la toxicomanie et du retour à la consommation de drogue, les scientifiques et les médecins peuvent développer des thérapies ciblées pour traiter le TUS. Les futures études dans le laboratoire de Cowan visent à tirer parti de HDAC5 pour rendre le chemin de la récupération moins difficile.

“Nous avons découvert un mécanisme dans le cerveau qui contrôle la formation et le maintien d’associations médicamenteuses vraiment puissantes et durables”, a déclaré Cowan. “Nous voulons traduire ces résultats en clinique et aider les personnes souffrant de troubles liés à l’utilisation de substances en réduisant leur vulnérabilité à reprendre une consommation régulière de drogues.”