Structure globale de l’apo-forme ABCC4. un, Représentation en dessin animé de l’apo-forme ABCC4. Les deux moitiés de ABCC4 sont colorées en bleu et magenta pour la moitié 1 (TMD1 et NBD1) et la moitié 2 (TMD2 et NBD2), respectivement. Le motif de lasso N-terminal est coloré en orange. Les hélices de couplage (CH) sont indiquées. Les hélices transmembranaires (TM) sont marquées. Le plan de la membrane est indiqué par le rectangle gris. b, Vue de dessus de l’apo-forme ABCC4. Les 12 MT sont numérotés séquentiellement. c, Superposition de la forme apo humaine ABCC4 (bleu) contre la forme apo bovine MRP1 (bMRP1, gris ; Protein Data Bank : 5UJ9). Les MT qui possèdent des changements conformationnels sont étiquetés. Le TMD0 supplémentaire de bMRP1 et les NBD sont indiqués. Crédit: Nature Recherche cardiovasculaire (2023). DOI : 10.1038/s44161-023-00289-9
Une équipe de recherche dirigée par le professeur Chen Yuxing et le professeur Zhou Cong de l’Université des sciences et technologies de Chine (USTC) de l’Académie chinoise des sciences (CAS) a récemment utilisé la microscopie électronique cryogénique à une seule particule (cryo-EM) pour déchiffrer la structure 3D et le mécanisme moléculaire du transporteur de médicaments plaquettaires ABCC4. L’étude a été publiée en ligne dans Nature Recherche cardiovasculaire.
En cas de lésion vasculaire et de saignement, les plaquettes doivent être activées pour favoriser la coagulation du sang. Des médicaments tels que l’aspirine et le dipyridamole sont couramment utilisés dans la pratique clinique pour inhiber la fonction plaquettaire pour le traitement des maladies cardiovasculaires.
ABCC4 est une protéine de transport importante appartenant à la sous-famille ABCC des transporteurs de cassettes de liaison à l’ATP. Il est connu pour médier l’efflux de médicaments anticancéreux, antiviraux et antibactériens. Il est également impliqué dans le transport de divers substrats physiologiques. ABCC4 est fortement exprimé dans les plaquettes et est impliqué dans le transport des agonistes et antagonistes plaquettaires, ce qui en fait une cible médicamenteuse potentielle pour la prévention des maladies cardiovasculaires. Cependant, la structure 3D de ABCC4 et le mécanisme moléculaire de son transport de substrat à large spectre restent inconnus.
Grâce à la cryo-microscopie électronique, les chercheurs ont obtenu les structures 3D de l’ABCC4 humain sous sa forme apo (sans ligand), lié à trois substrats différents (le TXA2 analogue U46619, aspirine et dipyridamole), et lié simultanément à U46619 et à l’ATP. Sur la base d’une analyse structurelle et d’expériences biochimiques, ils ont élucidé le mécanisme moléculaire d’ABCC4 dans la liaison et le transport de substrats à large spectre, y compris les agonistes et antagonistes plaquettaires.
Les chercheurs ont découvert que l’apo-forme ABCC4 adopte une conformation tournée vers l’intérieur avec les deux domaines de liaison aux nucléotides (NBD) séparés l’un de l’autre. Les deux domaines transmembranaires (TMD) forment une poche de liaison au substrat compatible qui s’étend vers le cytosol. Cette poche de liaison est composée d’une cavité hydrophobe centrale et d’acides aminés polaires périphériques.
La cavité hydrophobe stabilise le noyau hydrophobe du substrat, tandis que les acides aminés polaires forment des liaisons hydrogène avec les groupements polaires du substrat. La liaison de l’ATP conduit à la dimérisation des deux NBD, rapprochant les deux TMD. En conséquence, ABCC4 subit une transition conformationnelle d’une conformation tournée vers l’intérieur à une conformation occluse tournée vers l’extérieur, fermée à la fois au cytosol et aux côtés extracellulaires.
Grâce à une analyse structurale combinée à des expériences biochimiques, les chercheurs ont démontré que le TXA2 et l’aspirine sont des substrats de ABCC4. Ils ont également découvert que le dipyridamole est un puissant inhibiteur compétitif d’ABCC4, élucidant ainsi son mécanisme moléculaire lorsqu’il est utilisé en association avec l’aspirine dans la pratique clinique.
Cette étude a révélé le mécanisme moléculaire par lequel ABCC4 reconnaît les substrats à large spectre et a fourni une base structurelle pour la conception rationnelle d’antagonistes plaquettaires ciblant ABCC4 et la prévention des maladies cardiovasculaires.
Un article de commentaire a déclaré que l’élucidation structurelle du transporteur ABCC4 représente une première étape cruciale dans la compréhension des mécanismes moléculaires clés sous-jacents au transport des substrats plaquettaires en granules denses et à l’efflux de médicaments à partir des plaquettes, ce qui jette les bases de la compréhension des interactions plaquettaires et de la conception spécifique antagonistes plaquettaires.
Plus d’information:
Yu Chen et al, Aperçus structurels du transport humain par ABCC4 de l’agoniste et de l’antagoniste plaquettaires, Nature Recherche cardiovasculaire (2023). DOI : 10.1038/s44161-023-00289-9
Anish V. Sharda et al, Aperçus de la pharmacologie plaquettaire à partir d’une structure cryo-EM du transporteur ABCC4, Nature Recherche cardiovasculaire (2023). DOI : 10.1038/s44161-023-00293-z
Fourni par l’Université des sciences et technologies de Chine
Citation: Dévoilement de la structure 3D et du mécanisme moléculaire du transporteur de médicaments plaquettaires ABCC4 (2023, 28 juillet) récupéré le 28 juillet 2023 sur
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2023-07-28 18:57:28
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