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Affiliation de l’auteur : Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Géorgie, États-Unis
Trois classes d’antiviraux à action directe ciblant le canal ionique de la protéine matricielle 2 (M2) du virus de la grippe, la neuraminidase (NA) ou l’endonucléase cap-dépendante de la polymérase (CEN) sont approuvées pour traiter la grippe dans de nombreux pays (1). Bien que la plupart des virus de la grippe saisonnière soient sensibles aux inhibiteurs de NA et de CEN, l’émergence de variants résistants aux antiviraux constitue une préoccupation de santé publique en raison de la résistance généralisée aux inhibiteurs de M2 et de la possibilité de développement d’une résistance similaire pour d’autres médicaments antiviraux (2). L’oseltamivir, un inhibiteur de l’AN, est le médicament le plus prescrit contre la grippe (2). La substitution d’acide aminé NA H275Y, acquise spontanément ou après exposition au médicament, confère une résistance à l’oseltamivir. Les virus grippaux A(H1N1) résistants à l’oseltamivir avec le virus H275Y sont apparus pour la première fois en Europe entre 2007 et 2008 et se sont rapidement propagés dans le monde entier (3). Cependant, ils ont été remplacés par la grippe A(H1N1)pdm09 (pH1N1), le virus d’origine porcine qui a provoqué la pandémie de 2009 (4).
La surveillance de la sensibilité à l’oseltamivir est une priorité pour le Système mondial de surveillance et de réponse à la grippe de l’Organisation mondiale de la santé (OMS-GISRS). En plus du H275Y, de nombreuses substitutions NA dans les virus du sous-type N1 sont soupçonnées de réduire la sensibilité à l’oseltamivir (5). Bien qu’il n’existe aucun critère établi pour déterminer la résistance à l’oseltamivir cliniquement pertinente sur la base de tests phénotypiques, à des fins de surveillance, les virus grippaux A testés dans les tests d’inhibition NA sont classés comme présentant une inhibition réduite s’ils ont une concentration inhibitrice de 50 % (IC50) 10-100– fois plus élevée ou une inhibition très réduite si IC50 > 100 fois supérieure à celle d’une référence (6).
Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) surveillent la sensibilité aux antiviraux des virus soumis au système de surveillance national et de ceux collectés dans d’autres pays. Presque tous les échantillons positifs pour la grippe subissent un séquençage de nouvelle génération. Nous avons analysé les séquences NA des virus soumis pour rechercher des substitutions précédemment associées à une sensibilité réduite (5), testé les virus dans un test d’inhibition NA et comparé les IC50 avec une IC50 de référence pour déterminer les niveaux d’inhibition (7).
Entre mai 2023 et février 2024, nous avons analysé 2 039 virus pH1N1 provenant des États-Unis (n = 1 274) et de 38 autres pays (n = 765). Quatre présentaient la substitution H275Y, ce qui indique une faible fréquence de résistance à l’oseltamivir. L’analyse a révélé une substitution NA I223V dans 18 virus et S247N dans 15 virus ; ces substitutions confèrent une CI50 de l’oseltamivir légèrement élevée (Tableau 1 ; Tableau 1 en annexe). Comme prévu, les mutants uniques ont présenté une inhibition normale par l’oseltamivir et d’autres inhibiteurs de NA dans le test d’inhibition de NA (Tableau 2). Les 6 virus avec I223V + S247N présentaient une inhibition réduite de 13 à 16 fois pour l’oseltamivir et une inhibition normale (4 fois) pour les autres inhibiteurs de NA (Tableau 2 ; Tableau 2 en annexe). Les mutants simples et doubles sont restés sensibles au baloxavir, un inhibiteur du CEN (Tableau 2).
Figure 1
Figure 1. Détection des virus grippaux A(H1N1)pdm09 avec doubles substitutions NA-I223V + S247N grâce à la surveillance de la sensibilité aux inhibiteurs de NA menée par les Centers for Disease Control and Prevention et à l’analyse des séquences disponibles…
Les mutants doubles ont été collectés aux États-Unis et dans 4 autres pays entre août et novembre 2023 (tableau 1 ; tableau 1 en annexe), ce qui nous a incité à explorer quand les mutants doubles sont apparus et dans quelle mesure les mutants simples ou doubles circulaient dans le monde. Analyse des séquences NA disponibles à partir de la base de données GISAID EpiFlu (https://www.gisaid.org) a révélé que des virus pH1N1 avec une mutation unique I223V (n = 110) ou S247N (n = 203) ont été trouvés dans de nombreux pays (Figure 1, panneau A). En plus des 17 virus que nous avons séquencés, 84 doubles mutants supplémentaires ont été identifiés (n total = 101). Ensemble, ils ont été collectés dans 15 pays répartis sur 5 continents (Afrique, Asie, Europe, Amérique du Nord et Océanie) (Figure 1, panneau B). Le premier double mutant a été collecté au Canada en mai 2023, et les derniers ont été collectés dans 4 pays (France, Pays-Bas, Espagne et Royaume-Uni) entre janvier et février 2024. La plupart des doubles mutants ont été détectés aux Pays-Bas (n = 30), France (n = 24), Bangladesh (n = 11), Oman (n = 9) et Royaume-Uni (n = 9) ; moins ont été trouvés à Hong Kong (n = 4), au Niger (n = 3), en Australie (n = 2), en Espagne (n = 2) et aux États-Unis (n = 2). Un double mutant a été détecté chacun au Canada, en Éthiopie, aux Maldives, en Norvège et en Suède (Figure 1, panneau B ; Tableaux 1, 3 en annexe).
Figure 2
Figure 2. Tanglegramme montrant les phylogénies de la grippe A(H1N1)pdm09 pour le gène NA (à gauche) et le gène HA (à droite) issus de la surveillance de la susceptibilité menée par les Centers for Disease Control and Prevention et de l’analyse des séquences disponibles…
Sur la base de l’analyse phylogénétique de NA, nous avons déterminé que la plupart des mutants S247N appartenaient soit au sous-clade C.5 (16 %), soit au sous-clade le plus abondamment séquencé, C.5.3 (80 %) (8). Tous les virus du sous-clade C.5.3 partagent la substitution S200N située au niveau du site VI de la famille de liaison aux anticorps (Figure 1, panneau A). La plupart des mutants simples I223V (92 %) appartenaient également au sous-clade C.5.3 et formaient une branche distincte avec la substitution S366N située au niveau du site III de la famille de liaison des anticorps. Au sein de cette branche, 2 introductions distinctes de S247N ont eu lieu, donnant naissance à des mutants doubles I223V + S247N qui pourraient être divisés en groupes distincts 1 et 2 (Figure 2). Seuls 9 mutants doubles collectés dans 6 pays appartenaient au groupe 1 et partageaient une substitution supplémentaire R257K. Le groupe 2 comprenait 92 doubles mutants provenant de pays ayant subi plusieurs détections (c’est-à-dire la France, les Pays-Bas, le Bangladesh, le Royaume-Uni, Oman et le Niger) (Figure 1, panneau B).
Pour caractériser davantage les doubles mutants, nous avons effectué une analyse phylogénétique de l’hémagglutinine (HA). Deux clades HA majeurs, 6B.1A.5a.2a (5a.2a) et 6B.1A.5a.2a.1 (5a.2a.1), ont été observés à l’échelle mondiale au cours de cette période (8,9). Les virus appartenant aux sous-clades HA 5a.2a_C.1 (55 % à 61 %) et 5a.2a.1_C.1.1.1 (13 % à 39 %) prédominaient. Il convient de noter que tous les doubles mutants du groupe 1 présentaient l’HA de 5a.2a_C.1, représenté par le virus prototype de vaccin précédent A/Sydney/5/2021 (Figure 2). À l’inverse, la plupart des doubles mutants du groupe 2 présentaient l’HA de 5a.2a.1_C.1.1.1, représenté par le virus prototype du vaccin actuel A/Victoria/4897/2022, et la plupart partageaient 2 modifications de l’HA : R45K dans HA1 et L2I dans HA2 ( Figure 2).
Nous rapportons l’émergence et la propagation intercontinentale de virus pH1N1 présentant une sensibilité réduite à l’oseltamivir résultant de l’acquisition de mutations NA-I223V + S247N. L’émergence des doubles mutants a également été récemment remarquée par des chercheurs de Hong Kong (dix). Les doubles mutants que nous avons testés ont conservé leur sensibilité à d’autres médicaments antiviraux contre la grippe approuvés, notamment le baloxavir. L’analyse des données de séquence disponibles a révélé que les doubles mutants sont en circulation mondiale depuis mai 2023 ; la fréquence globale de détection était faible (0,67 %, 101/15 003). Cependant, ces données ne représentent pas nécessairement la proportion réelle de ce qui était en circulation en raison des différences dans les stratégies de surveillance et de séquençage dans chaque pays.
Des substitutions au niveau des résidus 223 ou 247 ont déjà été rapportées et se sont produites spontanément dans les virus en circulation (5,11,12). Les virus pH1N1 avec S247N ont circulé dans plusieurs pays entre 2009 et 2011 (11), et des virus grippaux B avec I223V (I221V en numérotation B) ont été trouvés dans plusieurs États américains au cours de la période 2010-2011 (12). L’isoleucine en 223 est un résidu de charpente hautement conservé dans le site actif NA. La substitution S247N peut modifier le réseau de liaisons hydrogène du site actif et la conformation de la chaîne latérale du résidu E277, affaiblissant ainsi la liaison de l’oseltamivir (11). Les changements en 223 ou 247 sont surveillés car ils peuvent augmenter la résistance aux médicaments en se combinant avec des mutations au niveau d’autres résidus (11,13,14).
La propagation rapide des doubles mutants dans des pays situés sur différents continents ne suggère aucune perte substantielle de leur capacité de réplication et de leur transmissibilité. Il a été démontré que I223V modifie l’activité de NA (14), et un changement en 247 peut produire un effet similaire, ce qui justifie la question de savoir si les substitutions de signature de la sous-clade NA C.5.3 et de la branche à laquelle appartiennent les mutants doubles (c’est-à-dire S200N, S366N) pourraient servir de conditions préalables à émergence de doubles mutants. Tous les doubles mutants du groupe 1 avaient une substitution supplémentaire R257K, qui était auparavant associée à la restauration de l’activité NA des virus avec la substitution H275Y (15). À l’inverse, la plupart des virus du groupe 2 ont acquis l’HA de la sous-clade 5a.2a.1_C.1.1.1 par réassortiment, ce qui peut avoir contribué à rétablir l’équilibre fonctionnel HA et NA. L’acquisition de l’HA antigéniquement distinct pourrait encore améliorer la propagation des doubles mutants du groupe 2. Notre étude met en évidence la nécessité de surveiller de près l’évolution des doubles mutants, car des changements supplémentaires pourraient affecter davantage la sensibilité aux médicaments antiviraux ou fournir un avantage concurrentiel par rapport aux virus de type sauvage en circulation.
Le Dr Patel est chercheur principal à la Division de la grippe, Centre national pour l’immunisation et les maladies respiratoires, CDC, Atlanta. Ses intérêts de recherche portent sur les virus respiratoires et les traitements antiviraux ciblant les protéines virales ou hôtes, et ses recherches portent sur les virus de la grippe, la caractérisation moléculaire des mécanismes de résistance aux antiviraux et le développement de tests in vitro pour surveiller la sensibilité aux médicaments.
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2024-06-12 17:50:58
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