Effets différentiels du remdesivir et du lumacaftor sur les canaux hERG homomériques et hétéromériques

Abstrait

Le gène humain lié à l’éther-a-go-go (hERG) (KCNH2) code pour la sous-unité a formant des pores du canal (Kv11.1) qui conduit le courant potassique retardé à activation rapide (IKr) dans le cœur. Le canal hERG est important pour la phase de repolarisation des potentiels d’action ventriculaires, et des mutations entraînant une réduction de son expression dans la membrane plasmique peuvent entraîner le syndrome du QT long de type 2 (LQT2). En tant que tel, la promotion de l’expression de la membrane hERG est une stratégie pour sauver la fonction du canal mutant. Dans cette étude, les effets de sauvetage de deux médicaments, le remdesivir et le lumacaftor, sur le trafic des canaux hERG mutants défectueux ont été étudiés en appliquant des techniques de patch clamp, Western blot, immunocytochimie et Quantitative Reverse Transcription PCR. Comme notre laboratoire a récemment signalé que le médicament antiviral remdesivir, utilisé pour traiter le COVID-19, augmente l’expression actuelle et de surface hERG de type sauvage (WT), nous avons étudié les effets du remdesivir sur le trafic des mutants hERG G601S et R582 à l’origine du LQT2 défectueux dans Cellules HEK293. Les effets du lumacaftor, un médicament utilisé pour traiter la fibrose kystique qui favorise le trafic des protéines CFTR et dont il a été démontré qu’il sauve l’expression membranaire de certaines mutations hERG, ont également été étudiés. Ces résultats montrent que ni le remdesivir ni le lumacaftor n’ont sauvé l’expression protéique actuelle ou mature du mutant homomère G601S. Cependant, le remdesivir a diminué tandis que le lumacaftor a augmenté l’expression protéique actuelle et mature des canaux hétéromères formés par WT hERG et le mutant G601S ou R582C. Ces résultats démontrent que les médicaments peuvent affecter différemment les canaux hERG homomériques et hétéromères contenant des mutants, élargir notre compréhension de l’interaction médicament-canal et peuvent avoir des implications cliniques pour les patients présentant des mutations hERG. Le remdesivir peut exacerber le LQT2, tandis que le lumacaftor a le potentiel d’atténuer le LQT2.