Effets indésirables liés à l’immunité et développement du diabète de type 1 lors du traitement par ICIs

Pourquoi est-ce important ?

Les inhibiteurs de PD-L1, PD-1 et CTLA-4 sont trois sous-types d’ICIs très utilisés en pratique clinique dans le traitement de certains cancers comme le poumon non à petites cellules, le cancer de l’ovaire, le mélanome, le cancer du pancréas. Le profil de toxicité connu de ces ICIs (seuls ou en association thérapeutique) est unique et connu sous le nom d’effets indésirables liés à l’immunité. Les glandes endocrines sont des cibles communes des effets indésirables liés à l’immunité des ICIs, pouvant conduire au DT1 si le pancréas est concerné. Le DT1 induit par les ICIs est rare, mais irréversible, et peut entraîner un risque vital. Par ailleurs, le DT1 impacte le pronostic vital des patients atteints de cancer. L’American Society of Clinical Oncology (ASCO) et la Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) ont toutes les deux publié des recommandations pour la prise en charge des effets indésirables liés à l’immunité induits par les ICIs, parmi lesquels les dysfonctionnements thyroïdiens (hyper- et hypothyroïdie), hypophysite, insuffisance surrénalienne primaire et DT1 figurent en tête.

Éléments clés

• Les taux d’incidence du DT1 induit par les ICIs varient et seraient inférieurs à 1%. Ces chiffres auraient fortement augmenté parallèlement à l’utilisation de plus en plus large de ces traitements. Il en fonction de l’ICI utilisé. Les anti-PD-1 seraient plus susceptibles d’induire un DT1 que les inhibiteurs de CTLA-4. Le risque de développer un DT1 augmente en cas d’association d’ICI.
• Ces traitements peuvent également aggraver significativement l’hyperglycémie chez les sujets ayant un diabète de type 2 pré-existant.
• Les taux d’incidence du DT1 varient considérablement d’une étude à l’autre, et seraient nettement inférieurs à ceux constatés en pratique clinique du fait des critères stricts d’admission des patients dans les essais.
• Le développement d’un DT1 induit par les ICIs a principalement été observé chez des patients traités pour mélanome (53%) et pour cancer du poumon non à petites cellules (15%), sans que la raison exacte ne soit encore identifiée.
• Le mécanisme en jeu, bien que non complètement élucidé, pourrait passer par l’auto-activation des lymphocytes T par les ICIs qui entraînerait la destruction des cellules β, en plus des es cellules tumorales. Les ICIs interrompent également le processus d’immunorégulation. Certains facteurs génétiques pourraient entrer en compte dans ce processus, une expression plus élevée dePD-1 ayant été associée à une susceptibilité accrue aux troubles auto-immuns, DT1 compris. Le microbiote intestinal pourrait également être impliqué dans les effets indésirables de type auto-immuns, y compris le DT1.
• D’autres facteurs peuvent augmenter le risque d’effets indésirables auto-immuns des ICIs, notamment l’inflammation, l’âge, le dosage, le type d’ICIs, le traitement combiné ou séquentiel.
• Les patients doivent mesurer régulièrement leur taux de glucose plasmatique lorsqu’ils sont traités par ICIs, y compris avant l’initiation du traitement et lors des visites de suivi. Le taux de peptide C, les électrolytes, l’HbA1c, les cétones urinaires et sériques et les gaz du sang seront également à surveiller.
• Le patient doit être informé avant l’initiation d’un traitement par ICIs des symptômes et signes d’hyperglycémie et d’acidocétose (soif, polyurie, douleurs abdominales, déshydratation, polydipsie, vomissements, hyperventilation, …).
• Endocrinologues et cancérologues doivent travailler de concert pour le contrôle glycémique et la poursuite du traitement anticancéreux.
• Différentes recommandations internationales préconisent que la prise en charge thérapeutique du diabète se fasse selon le grade du DT1, avec suspension du traitement par ICIs à partir d’un grade 3/4, conjointement à l’instauration de l’insulinothérapie. L’inversion de la cétose ou de l’acidocétose est essentielle par insuline intraveineuse. Une supplémentation en liquides et électrolytes pourra s’avérer nécessaire.
• L’insuline reste le traitement phare. Les fortes doses de corticoïdes ou autres agents immunosuppresseurs se sont montrés inefficaces sur le dysfonctionnement des cellules β en vue d’inverser le processus physiopathologique du développement d’un DT1 induit par les ICIs. Et les corticoïdes, aggravant les taux de glycémie, ne sont pas recommandés pour le traitement du DT1 lié aux ICIs, ce qui diffère des autres effets indésirables liés à l’immunité comme la colite ou l’hépatotoxicité.