Lors de la Conférence internationale sur les accidents vasculaires cérébraux (ISC) 2023, qui s’est tenue du 8 au 10 février à Dallas, au Texas, les chercheurs ont présenté les résultats d’une étude de phase 1a/2b contrôlée, randomisée, en double aveugle, évaluant l’agent expérimental ApTOLL avec la thérapie endovasculaire (EVT) chez les patients ayant subi un AVC ischémique aigu. L’essai s’est concentré sur ceux dont l’occlusion des gros vaisseaux était confirmée et qui étaient candidats à des thérapies de reperfusion, y compris l’EVT avec ou sans activateur tissulaire recombinant du plasminogène par voie intraveineuse.
Dans la phase 1b de l’étude, 4 doses croissantes de la thérapie ont été évaluées (0,025, 0,05, 0,1 et 0,2 mg/kg), en comparaison avec un groupe placebo, afin d’identifier les doses les plus optimales pour la phase 2a. Un comité de surveillance de la sécurité a sélectionné les doses de 0,05 mg/kg et 0,02 mg/kg pour la phase 2a, qui ont ensuite été évaluées dans une cohorte de 119 patients (0,05 mg/kg, n = 36 ; 0,2 mg/kg, n = 36 ; placebo , n = 47). Après 90 jours, le nombre de décès était le plus bas dans le groupe 0,2 mg/kg ApTOLL, avec 4,76 %, tandis que les investigateurs ont observé des taux de 22,5 % et 16,98 % pour les groupes 0,05 mg/kg et placebo, respectivement.1
ApTOLL, un antagoniste du récepteur 4 de type TOLL (TLR4), a continué à montrer d’autres résultats notables, notamment un œdème cérébral réduit et une transformation hémorragique. À des doses de 0,2 mg/kg, le traitement, qui a été administré dans les 6 heures suivant le début de l’AVC, a réduit le volume de l’infarctus cérébral (–29,31 cc, IC à 90 %, de –49,28 à –9,34) et le score de l’échelle des AVC des National Institutes of Health ( -3,94 ; IC à 90 %, -6,86 à -1,02).
Après leur présentation, les enquêteurs Macarena Hernandez, PhD, professeur, Unité de recherche neurovasculaire, Université Complutense, et Marc Ribo, MD, neurologue interventionnel, Hôpital universitaire Vall d’Hebron, ont répondu à quelques questions. Le duo a expliqué pourquoi la capacité d’ApTOLL à avoir un impact sur plusieurs aspects différents du cerveau en fait une thérapie prometteuse pour l’AVC ischémique, ainsi que pourquoi l’industrie devrait continuer à rechercher des agents qui offrent des effets neuroprotecteurs aux patients.
NeurologyLive® : Qu’en est-il du mécanisme d’action d’ApTOLL qui en fait une thérapie prometteuse pour traiter l’AVC ischémique aigu ?
Macarena Hernandez, PhD : ApTOLL est une nouvelle entité de molécules, un oligonucléotide qui agit comme un anticorps. Il est capable de se lier spécifiquement à une cible et de contrarier son action. Dans ce cas précis, ApTOLL se lie au récepteur TLR4, et avec cette liaison, inhibe son action. Le récepteur TRL4 est impliqué dans la réponse déinflammatoire après un AVC ischémique. Avec toute cette action, nous visons à inhiber le TLR4, à inhiber l’inflammation et ainsi à réduire les volumes d’infarctus des patients et à améliorer les résultats fonctionnels.
Considérant que la dose la plus élevée surpassait de manière significative la faible dose et le placebo, pourrait-il y avoir des opportunités potentielles pour une dose encore plus grande dans les futures investigations ?
Marc Ribo, MD: Après les résultats de l’essai de phase 2, nous prévoyons un essai pivot confirmatoire qui conduira à terme à l’indication de traitement par une agence réglementaire. Une des questions que nous nous posons est, doit-on aller plus loin et tester une dose encore plus élevée ? C’est en débat, car nous avons eu de très bons résultats avec la dose de 0,2 mg/kg, mais il est possible que ce soit encore mieux avec une dose plus élevée. Je n’ai pas actuellement la réponse à cela.
Avez-vous des idées sur la façon dont vous mèneriez l’essai de phase 3 ?
Marc Ribo, MD: Cela fait encore débat ces temps-ci. Nous prévoyons de commencer cet essai, espérons-le, au cours du dernier trimestre de cette année. Nous prévoyons actuellement d’être la conception, mais elle sera probablement très similaire à ce que nous avons fait avec l’essai de phase 2. Mais encore une fois, il pourrait y avoir de légères différences, comme une dose supplémentaire, des critères d’inclusion différents. Mais notre plan est de finaliser le protocole la semaine prochaine et de nous préparer à commencer l’étude en septembre, espérons-le.
Parmi les résultats que vous avez observés, qu’est-ce qui ressort le plus ?
Marc Ribo, MD: Ce que nous avons été très heureux de voir et de découvrir, c’est qu’il y a toute une histoire derrière tout cela. Nous n’avons pas seulement observé un résultat positif dans un critère d’évaluation spécifique. Le fait est qu’on a observé une diminution du volume de l’infarctus en IRM, on a observé une belle tendance vers moins de transformation hémorragique, qu’elle soit symptomatique ou asymptomatique, un déficit neurologique réduit dans la phase précoce à 72 heures, et moins d’incapacité à 90 jours. Enfin, très important, nous avons observé une diminution de la mortalité. Il ne s’agit pas seulement de pièces uniques, mais aussi d’un continuum complet. Cela renforce la théorie selon laquelle nous avons un fort effet biologique du médicament.
Y a-t-il quelque chose dans le domaine de l’AVC qui, selon vous, est un besoin non satisfait important ?
Macarena Hernandez, PhD: Nous pensons maintenant ouvrir de nouvelles opportunités pour développer des médicaments neuroprotecteurs en combinaison avec la thérapie de reperfusion. Nous ajoutons à la norme actuelle de soins des patients. Bien sûr, nous pensons que c’est l’occasion d’encourager tous les groupes de recherche à commencer à faire des efforts pour développer ce genre de médicaments.
Transcription éditée pour plus de clarté. Cliquez ici pour plus de couverture de l’ISC 2023.
