Les agonistes du GLP-1 sont fréquemment utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Deux d’entre eux, le liraglutide et le sémaglutide, ont également obtenu ces dernières années une AMM en Europe pour la perte de poids chez certains patients obèses non diabétiques, en complément de mesures hygiénodiététiques.
En France, le liraglutide (Saxenda) est commercialisé depuis 2021 et est indiqué chez les patients ayant un IMC ≥ 30 mg/m² ou ≥ 27 mg/m² avec des comorbidités (HTA, dyslipidémie ou apnée du sommeil), en complément d’un régime hypocalorique et de l’activité physique, mais il n’est pas remboursé dans cette indication. Le sémaglutide (Wegovy) a obtenu une autorisation d’accès précoce en 2022 pour les patients obèses (IMC ≥ 40 mg/m²) avec des comorbidités, mais cette autorisation a été retirée en septembre 2023.
En raison de la forme galénique actuelle de ces spécialités (solutions injectables), des alternatives par voie orale, plus faciles à utiliser, sont en cours d’étude. C’était l’objet d’un récent essai dont les résultats ont été publiés dans le NEJM.
Il s’agit d’une étude randomisée de phase II en double aveugle qui a inclus 272 adultes en surpoids ou obèses mais sans diabète (âge moyen : 54,2 ans ; 59% de femmes), au Canada, aux États-Unis et en Hongrie. Les participants, âgés de 18 à 75 ans, devaient avoir au moins une comorbidité liée à l’obésité pour être inclus (HTA, dyslipidémie, pathologies cardiovasculaires ou apnée du sommeil). Ils devaient également avoir un poids stable au cours des 3 mois précédant l’étude (≤ 5% de gain ou de perte de poids). Au début de l’étude, le poids moyen était de 108,7 kg et l’IMC moyen de 37,9 mg/m².
Les participants ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit de l’orforglipron une fois par jour (à différentes doses : 12, 24, 36 ou 45 mg) soit un placebo, pendant 36 semaines. Tous les groupes ont également suivi les conseils hygiénodiététiques habituels. L’évolution du poids a été évaluée à la semaine 26 (critère principal) et à la semaine 36 (critère secondaire).
Résultats : la prise d’orforglipron était associée à une perte de poids plus importante qu’avec le placebo, et cela dépendait de la dose. Ainsi, à la semaine 26, le changement moyen de poids des participants ayant pris le médicament allait de -8,6% à -12,6%, comparé à -2% chez ceux ayant reçu le placebo. À la semaine 36, ces pourcentages allaient de -9,4% à -14,7% dans les groupes traités, contre -2,3% dans le groupe contrôle. De plus, à la semaine 36, entre 46 et 75% des patients traités avaient perdu au moins 10% de leur poids, contre seulement 9% des patients dans le groupe contrôle. La prise d’orforglipron était également associée à une amélioration cliniquement significative des paramètres cardiométaboliques liés au poids (PAS, triglycérides, cholestérol).
Les effets indésirables, principalement gastro-intestinaux (nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulences…), étaient plus fréquents dans le groupe orforglipron que dans le groupe placebo. D’intensité légère à modérée et généralement temporaires, ils ont conduit à l’arrêt du traitement chez 10 à 17% des participants selon le groupe. Ils survenaient surtout pendant la phase initiale d’augmentation progressive des doses et étaient d’autant plus fréquents lorsque la dose initiale était plus élevée. Cela suggère que commencer le traitement à des doses faibles et les augmenter lentement pourrait aider à réduire ces effets indésirables.
Ces résultats montrent que l’orforglipron pourrait avoir une efficacité similaire à celle d’autres agonistes du GLP-1 (liraglutide et sémaglutide), associés dans des essais de phase III à des réductions de poids allant de -9% à -17% sur des périodes de suivi plus longues, avec un profil de sécurité similaire. De plus, la perte de poids induite par cette molécule ne semblait pas atteindre un plateau à la fin de l’étude (semaine 36), ce qui suggère qu’il pourrait y avoir des effets à plus long terme en prolongeant le traitement. Cependant, d’autres études doivent être menées pour confirmer ces effets et évaluer la sécurité.
Cependant, en ce qui concerne l’utilisation des agonistes du GLP-1 dans le but de perdre du poids, la Société française de pharmacologie et de thérapeutique a récemment appelé à la prudence, rappelant que les pertes de poids observées sont temporaires, avec une reprise à l’arrêt du traitement, et qu’il n’a pas été démontré à ce jour d’effet sur la morbidité et la mortalité liées à l’obésité, tandis que les effets indésirables liés à leur utilisation peuvent être potentiellement graves (pancréatites aiguës, constipations sévères…).
dans un article qui peut être bien référencé dans Google.
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2023-10-05 14:10:52
