En immunothérapie du cancer, plus n’est pas nécessairement mieux

La carence en Réparation des mésappariements d’ADN (MMRd) est une maladie génétique souvent associée au cancer du côlon. Cela peut survenir dans les cellules normales avant la formation du cancer ou après la formation d’une tumeur. Cette condition rend difficile pour les cellules de corriger les erreurs qui se produisent lors de la copie de l’ADN, ce qui peut entraîner de nombreuses mutations au sein des tumeurs ou un fardeau élevé de mutations tumorales.

Certains patients présentant un taux élevé de TMB réagissent bien à l’immunothérapie, qui utilise le système immunitaire de l’organisme pour combattre les cellules cancéreuses, mais d’autres ne le font pas.

L’équipe de Peter Westcott, Laboratoire Cold Spring Harbor (États-Unis) ont fabriqué de nouveaux modèles de souris pour étudier différentes réponses à l’immunothérapie dans les cancers du côlon et du poumon RORd. Les modèles présentaient davantage de mutations dans leur génome pour refléter plus précisément les tumeurs observées chez les patients humains.

Pendant des années, les chercheurs ont pensé que plus il y avait de mutations dans les cellules, meilleure était la réponse immunitaire des patients atteints de cancer, car il était plus facile pour leur organisme de reconnaître les tumeurs.

Ainsi, certains médecins considèrent un TMB élevé comme une indication que l’immunothérapie fonctionnera bien.

En fait, on dit même qu’un taux élevé de TMB pourrait qualifier les patients pour certains traitements d’immunothérapie.

Mais lorsque l’équipe de Westcott a testé ses modèles de réponse immunitaire, elle n’en a trouvé aucun.

«Il ne fait aucun doute que ces tumeurs sont du MMRdDNA, mais elles n’y répondent pas. Cela seul constitue un résultat négatif profondément intéressant.», dit Westcott.

Westcott avait une hypothèse. Bien que les tumeurs présentaient de nombreuses mutations, elles étaient peut-être trop différentes d’une cellule à l’autre pour déclencher une réponse immunitaire.

Pour tester cela, l’équipe a isolé des tumeurs présentant des mutations identiques dans toutes les cellules, ou mutations clonales, et des tumeurs présentant des mutations identiques uniquement dans certaines cellules, ou tumeurs sous-clonales.

Ils ont découvert que les souris présentant des mutations clonales répondaient à l’immunothérapie. Ceux qui présentaient des mutations sous-clonales ne l’ont pas fait.

L’équipe a également examiné les données de deux petits essais cliniques sur l’homme et l’hypothèse s’est confirmée. Celles-ci restent les seules données d’essais cliniques humains accessibles au public.

Cependant, ilLes implications cliniques possibles sont stupéfiantes.dit Westcott.

“Si nous pouvons savoir si un patient va répondre ou non au traitement, c’est une information extrêmement importante.”

Avec davantage de recherches, dit-il, cette découverte pourrait offrir une nouvelle façon de déterminer si l’immunothérapie est une option de traitement viable pour les patients atteints de RORd.