En savoir plus sur la respiration mitochondriale moribonde avant les plaques

05 mars 2024

Le métabolisme du cerveau commence à décliner des décennies avant l’apparition des symptômes de la maladie d’Alzheimer. Pourquoi ce déficit énergétique ? Les scientifiques dirigés par Andrés Norambuena et George Bloom de l’Université de Virginie à Charlottesville accusent l’échec d’un type spécifique de respiration mitochondriale appelé activation mitochondriale induite par les nutriments. NiMA, écrivent-ils dans une prépublication de bioRxiv publiée le 4 février, s’affaiblit dans les modèles murins d’amylose un an avant l’apparition des plaques. Ils pensent que les oligomères Aβ étouffent les mitochondries en activant GSK3β, une kinase liée à la MA. “La perturbation de NiMA dans le cerveau pourrait être un événement très précoce dans la pathogenèse de la MA chez l’homme”, ont écrit les auteurs.

Précédemment, Norambuena et Bloom ont décrit NiMA, une voie de signalisation entre les lysosomes et les mitochondries, dans des neurones humains en culture, par laquelle l’insuline ou un mélange d’arginine et de leucine active la kinase régulatrice principale mTOR à la surface du lysosome. Cela incite les mitochondries à accélérer la phosphorylation oxydative ; cependant, les oligomères Aβ solubles ont bloqué NiMA (Norambuena et al., 2018).

Pour rechercher cela in vivo, le premier auteur Norambuena a étudié des souris knock-in APPSAA, qui expriment une copie de la protéine précurseur amyloïde de souris de type sauvage et une autre avec une séquence Aβ humanisée et trois mutations, suédoise, arctique et autrichienne, pour accélérer la plaque. formation. Ces souris présentent des oligomères Aβ dans le cerveau et le LCR à l’âge de 4 mois et développent des plaques à 16 mois. Chez des souris âgées de 2, 4 et 6 mois, Norambuena a analysé le métabolisme mitochondrial et la consommation cellulaire d’oxygène à travers une fenêtre crânienne en utilisant respectivement l’imagerie à vie par fluorescence à deux photons et la microscopie photoacoustique. Les deux méthodes mesurent les changements dans la fluorescence intrinsèque des molécules : la première de deux cofacteurs mitochondriaux, la seconde de l’hémoglobine oxygénée.

Pour stimuler NiMA, Norambuena a fait couler une solution d’arginine et de leucine sur le cortex de la souris à travers la fenêtre crânienne. Trente minutes plus tard, la respiration mitochondriale a augmenté chez les souris sauvages. Le cocktail a également secoué les mitochondries chez les souris APPSAA âgées de 2 mois, mais pas chez les souris âgées de 4 ou 6 mois (image ci-dessous). “L’explication la plus simple de cette observation est que le gène APP muté unique a conduit la production d’Aβ à des niveaux suffisants pour bloquer NiMA”, ont conclu les auteurs.

Diminution du NiMA. À travers une fenêtre crânienne, la microscopie à deux photons a capturé l’activité mitochondriale jusqu’à 80 minutes après la stimulation. Il a augmenté (poncta bleu) chez des souris APPSAA âgées de 2, mais pas de 4 ou 6 mois. La respiration mitochondriale a été mesurée par la fraction de NAD(P)H liée aux enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale, un indicateur de l’état de phosphorylation oxydative (a2 pour cent). [Courtesy of Norambuena et al., bioRxiv, 2024.]

Pour trouver des molécules qui régulent NiMA, Norambuena a recherché des protéines kinases, révélant GSK3β. Il hyperphosphoryle la protéine Tau, favorise la production d’Aβ et réduit le métabolisme mitochondrial. Un inhibiteur de GSK3β aurait augmenté la respiration mitochondriale dans l’hippocampe de souris (actualités de novembre 2016 ; Martin et al., 2018).

Pour voir si cela pourrait sauver NiMA, Norambuena a fait couler l’inhibiteur de GSK3β TWS119 à travers la fenêtre crânienne. La respiration mitochondriale dans le cerveau des souris sauvages de 4 mois a bondi de 30 pour cent, mais seulement de 10 pour cent chez les souris APPSAA de 4 mois. Le tideglusib, un inhibiteur de GSK3β, n’a pas stimulé NiMA chez les souris de type sauvage.

Les auteurs pensent que les problèmes rencontrés par NiMA résultent d’une interaction entre les oligomères Aβ, GSK3β, et le régulateur métabolique mTORC1. Cette dernière contrôle un large éventail de processus cellulaires allant de la synthèse des protéines à l’autophagie, en passant par la dynamique mitochondriale telle que la mitophagie. Auparavant, le groupe de Bloom avait signalé que les oligomères Aβ réduisaient l’activation de mTORC1 lysosomal, et donc NiMA, en inhibant la signalisation de l’insuline, et qu’ils activaient mTORC1 sur la membrane plasmique pour pousser les neurones dans le cycle cellulaire (Norambuena et al., 2022 ; Norambuena et al. ., 2017).

“Il est raisonnable de supposer qu’au cours de la progression de la MA, la combinaison de la production d’Aβ et de la résistance à l’insuline conduit à un déséquilibre de l’activité de mTORC1 favorisant son activité ectopique et toxique au niveau de la membrane plasmique par rapport à ses fonctions physiologiques normales sur les lysosomes”, ont écrit les auteurs (image ci-dessous).

Modélisation NiMA. Chez les souris de type sauvage (à gauche), l’insuline inhibe GSK3β, permettant aux acides aminés de stimuler mTORC1 lysosomal et la phosphorylation oxydative mitochondriale (NiMA). Dans la MA (au milieu), les oligomères Aβ relâchent ce frein sur mTORC1 lysosomal, diminuant NiMA, et activent mTORC1 de manière ectopique sur la membrane plasmique, déclenchant la réentrée dans le cycle cellulaire (CCR). Le blocage de GSK3β avec un médicament peut restaurer NiMA (à droite). [Courtesy of Norambuena et al., bioRxiv, 2024.]

Angelika Harbauer, de l’Institut Max Planck de neurobiologie de Munich, n’est toujours pas convaincue. “Je pense qu’il est trop tôt pour affirmer une relation causale entre les mutations APP, GSK3β, mTORC1 et le dysfonctionnement mitochondrial des neurones atteints de MA, étant donné les défis liés à la traduction des analyses mécanistiques in vitro dans des types de cellules isolés aux environnements cellulaires complexes et aux interactions in vivo. », a-t-elle écrit (commentaire ci-dessous). — Chelsea Weidman Burke

Citations de modèles de recherche

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2024-03-05 23:37:17
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