Enfin une solution pour les superbactéries résistantes ? Les antibiotiques synthétiques savent comment tuer les bactéries avec une astuce astucieuse

Les superbactéries – des bactéries résistantes à presque tous les antibiotiques – menacent de devenir une menace pour la santé publique. Ce n’est pas pour rien que les scientifiques cherchent une solution depuis des années. Ils l’ont peut-être maintenant trouvé sous la forme d’un antibiotique synthétique. Il agit contre Salmonella et E. coli, entre autres.

Des chercheurs de université de Duke ont passé des décennies à développer un nouvel antibiotique qui agit contre ces bactéries gram-négatives. Leur invention actuelle – une molécule synthétique – agit en empêchant la bactérie de former sa couche externe de graisse, c’est-à-dire son type de peau. “Si vous perturbez la synthèse de la membrane externe de la bactérie, elle ne peut pas survivre”, explique le chercheur principal Pei Zhou. Et c’est exactement ce que fait l’antibiotique synthétique. “Notre molécule est très bonne et très puissante.”

Un tueur rapide
Appelé LPC-233, il semble être extrêmement capable de détruire la biosynthèse lipidique de la membrane externe de toute bactérie gram-négative testée. Au total, le LPC-233 a été testé contre 285 souches de bactéries, dont certaines sont complètement résistantes aux antibiotiques, et il les a toutes tuées. Et rapide aussi. “LPC-233 peut réduire la viabilité des bactéries de 100 000 fois en quatre heures”, a déclaré Zhou. La molécule est également suffisamment forte pour survivre dans les voies urinaires après avoir été prise par voie orale. Cela en fait un remède très approprié pour les infections persistantes des voies urinaires.

Souris sauvées
Des tests avec des concentrations élevées de la molécule montrent “un nombre extraordinairement faible de mutations résistantes spontanées dans ces bactéries”, lit-on dans l’article. Dans les études animales, le LPC-233 a connu un énorme succès. Les souris ont reçu une dose normalement létale de bactéries multirésistantes et ont été sauvées par le nouveau médicament.

L’inventeur
La molécule a été développée depuis les années 1980. Le scientifique aujourd’hui décédé Christian Raetz l’a lancé une fois. Il est passé de université de Duke à la société pharmaceutique Merck & Co pour produire un médicament adapté basé sur sa découverte. Cependant, il ne semblait fonctionner que contre E. coli et n’était donc pas assez intéressant d’un point de vue commercial. Puis le scientifique revint vers Duke. “Il m’a recruté pour continuer à travailler sur cette enzyme, initialement uniquement du point de vue de la biologie structurale”, explique Zhou, qui est arrivé à l’université américaine en 2001.

Ensemble, Zhou et Raetz ont dévoilé la structure de l’enzyme PpxC et révélé les détails moléculaires d’un certain nombre d’inhibiteurs potentiels. “Nous avons réalisé que nous pouvions modifier l’ingrédient pour l’améliorer”, explique Zhou. Mais ce n’était pas si facile. La première étude des inhibiteurs de LpxC chez l’homme a échoué en raison d’une toxicité cardiovasculaire, en d’autres termes : le médicament s’est avéré nocif pour le cœur et les vaisseaux sanguins. Les recherches de suivi visaient donc principalement à prévenir ce type d’effet cardiovasculaire tout en préservant l’efficacité de la substance.

Le gagnant
Les chercheurs ont travaillé sur plus de deux cents versions différentes de l’inhibiteur d’enzyme. Ils ont essayé de rendre le médicament plus sûr et plus puissant. Toutes sortes de molécules fonctionnaient à des degrés divers, mais il y avait un gagnant : le numéro 233.
LPC-233 s’insère dans un site de liaison de l’enzyme LpxC et l’empêche de faire son travail. “Il s’adapte correctement pour empêcher la formation de lipides”, explique Zhou. “Nous bloquons le système.”

Ce qui rend la molécule encore plus forte, c’est qu’elle fonctionne en deux étapes, explique Zhou. Après liaison avec LpxC, l’inhibiteur enzymatique change légèrement de forme, devenant un complexe encore plus stable.

Tests chez l’homme
Ce processus prend plus de temps que la durée de vie des bactéries. “Nous pensons que cela contribue à sa puissance car il a un effet semi-permanent sur l’enzyme”, explique le scientifique. “Même après que le médicament a été traité par le corps, l’enzyme est toujours perturbée en raison du processus de dissociation extrêmement lent de l’inhibiteur.”

Cela ressemble à une excellente solution à un problème compliqué et sérieux. Ce serait bien sûr formidable s’il existait un remède contre les soi-disant superbactéries. Plusieurs brevets ont déjà été déposés et les scientifiques ont trouvé une entreprise qui veut faire les premières études humaines avec eux. “Toutes ces études ont été réalisées sur des animaux”, explique Zhou. “En fin de compte, la sécurité cardiovasculaire devrait être testée chez l’homme.”