En scrutant son microscope en 1910, le microbiologiste franco-canadien Félix d’Hérelle a remarqué des « points clairs » dans ses cultures bactériennes, une anomalie qui s’est avérée être des virus s’attaquant aux bactéries. Des années plus tard, d’Hérelle en viendra à utiliser ces virus, qu’il appellera bactériophagespour soigner les patients atteints de dysenterie après la Première Guerre mondiale.
Au cours des décennies qui ont suivi, d’Hérelle et d’autres ont utilisé cette thérapie phagique pour traiter la peste bubonique et d’autres infections bactériennes jusqu’à ce que la technique tombe en désuétude après l’adoption généralisée des antibiotiques dans les années 1940.
Mais aujourd’hui, alors que les bactéries deviennent résistantes à de plus en plus d’antibiotiques, la phagothérapie suscite un second regard de la part des chercheurs – parfois avec une nouvelle tournure. Au lieu de simplement utiliser les phages pour tuer directement les bactéries, la nouvelle stratégie vise à coincer les bactéries dans un dilemme évolutif – un dilemme dans lequel elles ne peuvent pas échapper simultanément aux phages et aux antibiotiques.
Ce plan, qui utilise ce qu’on appelle le « phage guidance », a montré des résultats prometteurs lors des premiers tests, mais la portée de son utilité reste à prouver.
Institut Pasteur – Photothèque/Wikimedia Commons
Félix d’Hérelle a été le pionnier de l’utilisation des bactériophages pour traiter les infections bactériennes juste après la Première Guerre mondiale.
Il est certainement nécessaire de trouver de nouvelles façons de répondre aux infections bactériennes. Plus que 70 pour cent des infections bactériennes nosocomiales aux États-Unis sont résistants à au moins un type d’antibiotique. Et certains agents pathogènes, comme Acinétobactérie, Pseudomonas, Escherichia coli et Klebsiella — classé par l’Organisation mondiale de la santé parmi les plus grandes menaces pour la santé humaine — sont résistants à plusieurs antibiotiques. En 2019, la résistance antibactérienne était liée à 4,95 millions de décès dans le mondeintensifiant l’appel à des options de traitement plus efficaces.
L’une des façons dont les bactéries peuvent développer une résistance aux antibiotiques consiste à utiliser des structures dans leurs membranes conçues pour éliminer les molécules indésirables hors de la cellule. En modifiant ces « pompes à efflux » pour reconnaître l’antibiotique, les bactéries peuvent éliminer le médicament avant qu’il ne les empoisonne.
Il s’avère que certains phages semblent utiliser ces mêmes pompes à efflux pour envahir la cellule bactérienne. Le phage attache vraisemblablement sa queue à la partie externe de la protéine pompe, comme une clé se glissant dans une serrure, puis injecte son matériel génétique dans la cellule. Cette heureuse coïncidence a conduit Paul Turner, biologiste évolutionniste à l’Université de Yale, à suggérer que le traitement simultané d’un patient avec des phages et des antibiotiques pourrait piéger les bactéries dans une situation sans issue : si elles évoluent pour modifier leurs pompes à efflux afin que les phages ne puissent pas se lier , les pompes n’expulseront plus les antibiotiques et les bactéries perdront leur résistance. Mais s’ils conservent leur résistance aux antibiotiques, les phages vont les tuercomme Turner et ses collègues l’ont expliqué dans le 2023 Revue annuelle de virologie.
En d’autres termes, le résultat est une double attaque, explique Michael Hochberg, biologiste évolutionniste au Centre national français de la recherche scientifique, qui étudie comment prévenir l’évolution de la résistance bactérienne. “C’est un peu comme un effet croisé.” Le même principe peut cibler d’autres molécules bactériennes qui jouent un double rôle dans la résistance aux virus et aux antibiotiques.
Certains bactériophages s’attachent aux cellules bactériennes – première étape pour les envahir – en utilisant les mêmes molécules de surface cellulaire, appelées pompes à efflux, qui rendent les bactéries résistantes aux antibiotiques. Les phages placent les bactéries dans un dilemme évolutif : s’ils conservent les pompes à efflux, les phages entreront et les tueront. Mais s’ils évoluent et perdent les pompes à efflux nécessaires pour échapper aux virus, les antibiotiques les tueront à la place.
Turner a testé cette hypothèse sur des plantes multirésistantes Pseudomonas aeruginosaqui provoque des infections dangereuses, en particulier dans les établissements de soins de santé. Cette bactérie possède quatre pompes d’efflux impliquées dans la résistance aux antibiotiques, et Turner a prédit que s’il pouvait trouver un phage qui utilisait l’une des pompes comme moyen d’entrée dans la cellule, la bactérie serait obligée de claquer la porte au phage en faisant muter le récepteur. – entravant ainsi sa capacité à pomper des antibiotiques.
En échantillonnant l’environnement, l’équipe de Turner a collecté 42 souches de phages qui infectent P. aeruginosa. Parmi tous les phages, un, OMKO1, s’est lié à une pompe à efflux, ce qui en fait le candidat idéal pour l’expérience.
Les chercheurs ont ensuite cultivé des plantes résistantes aux antibiotiques P. aeruginosa avec OMKO1, en espérant que cela obligerait la bactérie à modifier sa pompe d’efflux pour résister au phage. Ils ont exposé ces bactéries résistantes aux phages, ainsi que leurs homologues normales sensibles aux phages, à quatre antibiotiques auxquels les bactéries étaient résistantes : la tétracycline, l’érythromycine, la ciprofloxacine et la ceftazidime.
Comme le prédisait la théorie, les bactéries qui avaient développé une résistance au phage étaient plus sensibles aux antibiotiques que celles qui n’avaient pas été exposées au phage. Cela suggère que les bactéries ont effectivement été contraintes de perdre leur résistance aux antibiotiques en raison de leur besoin de combattre le phage.
D’autres chercheurs ont également montré que le pilotage des phages peut resensibiliser les bactéries aux antibiotiques courants auxquels elles seraient devenues résistantes. Une étude réalisée par une équipe de recherche internationale a montré qu’un phage appelé Phab24 peut être utilisé pour restaurer la sensibilité à l’antibiotique colistine dans Acinetobacter baumanniiqui provoque des maladies potentiellement mortelles.
Dans une troisième étude, des chercheurs de l’Université de Liverpool ont découvert que lorsqu’un P. aeruginosa souche résistante à tous les antibiotiques a été exposée à des phages, la bactérie est devenue sensible à deux antibiotiques qui étaient autrement considérés comme inefficaces contre P. aeruginosa.
INSTITUT NATIONAL DES ALLERGIES ET MALADIES INFECTIEUSES (NIAID) / NIH
La résistance aux antibiotiques est un problème croissant. Cette photo montre un Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (jaune) – l’un des agents pathogènes résistants les plus graves – et un globule blanc humain mort (rouge). Les chercheurs ont réussi à inverser la résistance aux antibiotiques en traitant les patients infectés avec des bactériophages particuliers.
L’équipe de Turner a utilisé l’orientation des phages dans des dizaines de cas de thérapie personnalisée en milieu clinique, explique Benjamin Chan, microbiologiste à l’Université de Yale qui travaille avec Turner. Les résultats, pour la plupart encore inédits, sont prometteurs jusqu’à présent, dit Chan. Les infections non respiratoires sont relativement faciles à éliminer, et les infections pulmonaires, que l’approche de pilotage des phages ne devrait pas éradiquer complètement, montrent souvent une certaine amélioration. « Je dirais que nous avons réussi à utiliser le pilotage des phages pour traiter les infections difficiles à gérer, réduisant ainsi la résistance aux antimicrobiens dans de nombreux cas », dit-il. Mais il note qu’il est parfois difficile de déterminer si la direction des phages est réellement responsable des guérisons.
Le diable dans les détails
La phagothérapie pourrait ne pas fonctionner pour toutes les bactéries résistantes aux antibiotiques, explique le biologiste moléculaire Graham Hatfull de l’Université de Pittsburgh. En effet, les phages sont très spécifiques à l’hôte et, pour la plupart, personne ne sait à quelle cible ils se lient à la surface des cellules bactériennes. Pour que le phage agisse contre la résistance aux antibiotiques, le phage doit se lier à une molécule impliquée dans cette résistance – et on ne sait pas exactement à quelle fréquence cette coïncidence fortuite se produit.
Jason Gill, qui étudie la biologie des bactériophages à la Texas A&M University, affirme qu’il n’est pas facile de prédire si un phage induira une sensibilité aux antibiotiques. Il faut donc toujours rechercher le bon virus à chaque fois.
Mais lorsque Gill a tenté une expérience similaire sur des cultures cellulaires, il a obtenu un résultat différent. Le A. baumannii ont développé une résistance aux phages, mais ils ont également maintenu leur résistance à la minocycline. « Il n’existe pas de compréhension mécaniste complète », explique Gill. “Le lien entre la résistance des phages et la sensibilité aux antibiotiques varie probablement selon la souche bactérienne, le phage et l’antibiotique.” Cela signifie que le pilotage des phages ne fonctionne pas toujours, dit-il.
Turner, pour sa part, souligne un autre problème potentiel : les phages pourraient trop bien fonctionner. Si la phagothérapie tue par exemple de grandes quantités de bactéries et dépose rapidement leurs restes dans la circulation sanguine, cela pourrait déclencher un choc septique chez les patients. Les scientifiques ne savent pas encore comment résoudre ce problème.
Une autre préoccupation est que les médecins ont un contrôle moins précis sur les phages que sur les antibiotiques. “Les phages peuvent muter, ils peuvent s’adapter, ils ont un génome”, explique Hochberg. Les problèmes de sécurité, note-t-il, sont un facteur qui inhibe l’utilisation systématique de la phagothérapie dans des pays comme les États-Unis, la limitant à des applications au cas par cas comme celles de Turner et Chan.
La phagothérapie était peut-être trop sophistiquée pour les années 1940, et même aujourd’hui, les scientifiques se demandent comment l’utiliser. Ce dont nous avons besoin maintenant, dit Turner, ce sont des expériences rigoureuses qui nous apprendront comment le faire fonctionner.
#virus #pouvait #inverser #résistance #aux #antibiotiques