2024-07-22 15:36:44
Chez les patients présentant une immunodéficience à cellules B, l’infection par le SARS-CoV-2 est prolongée et le pronostic est mauvais. Nous avons rapporté l’administration d’anticorps monoclonaux et de médicaments antiviraux à des patients atteints d’un lymphome malin et ayant subi une transplantation d’organe, en utilisant les taux d’anticorps viraux et anti-spike spécifiques comme indicateurs [4]. Pour les cas de charge virale persistante ou en rebond, nous avons effectué une analyse du génome entier du SARS-CoV-2 pour confirmer la présence ou l’absence de mutations génétiques de résistance aux médicaments, à utiliser comme référence pour la sélection des médicaments. [5]Dans la présente étude, nous nous sommes concentrés sur 44 cas de lymphome à cellules B traités avec des anticorps anti-CD20 pour examiner rétrospectivement l’efficacité de notre stratégie thérapeutique et confirmer l’excrétion virale et la survie dans tous les cas.
Des anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 ont été testés chez des patients atteints d’hémopathies malignes présentant une excrétion prolongée du SARS-CoV-2, avant même l’apparition du variant omicron. [10, 11]. Assanto et al. ont rapporté que les anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 réduisaient la mortalité chez les patients atteints de lymphome pendant l’épidémie de BA.1 sensible au sotrovimab [12]. Après l’émergence de la sous-variante BA.2 avec une activité neutralisante réduite des anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2, le même effet ne peut pas être attendu pour les anticorps neutralisants. Nous avons utilisé des tests PCR de polymorphisme nucléotidique unique ou une analyse du génome entier pour déterminer les sous-variantes, qui ont été utilisées comme référence pour la sélection des anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 [6,7,8,9]Entre janvier 2022 et janvier 2024, les sous-variants prévalents au Japon sont passés du variant delta aux variants omicron BA.1, BA.2, BA.5, XBB.1.5, XBB.1.9, XBB.1.16, EG.5 et BA.2.86. Au cours de cette transition, l’identification des sous-variants a été importante dans la sélection des anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2. L’analyse du génome entier est précise mais prend du temps, c’est pourquoi des tests PCR de polymorphisme d’un seul nucléotide, qui donnent des résultats en 2 heures, ont été effectués sur la plupart des cas avant le traitement. La mutation L452R a été ciblée pour différencier le variant delta de BA.1 ; ins214EPE dans BA.1 et BA.2 ; L452R et G339D dans BA.2 et BA.5 ; et la mutation N460K dans BA.5 et XBB [13,14,15]Depuis l’émergence de la sous-variante XBB, le sotrovimab a montré une certaine activité neutralisante résiduelle et est considéré comme efficace contre le SRAS-COV-2 en raison de ses fonctions effectrices dépendantes du Fc telles que la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. [16, 17].
Au début de cette cohorte, le remdesivir était le seul médicament antiviral approuvé au Japon contre le SARS-CoV-2, la seule option était donc de le poursuivre. Par la suite, le molnupiravir et le nirmarelvir/ritonavir ont été approuvés, et nous sommes passés à ces antiviraux dans les cas où le remdesivir ne réduisait pas la charge virale. Nous avons effectué une analyse supplémentaire du génome entier dans les cas de rebond de la charge virale après un traitement à long terme avec le remdesivir et avons trouvé des mutations génétiques dans la région de la protéine non structurelle (NSP) 12 avec une résistance aux médicaments signalée, notamment C799Y et V166A [5, 18] (Tableau complémentaire 3). Ces expériences ont conduit à éviter l’utilisation à long terme du même schéma thérapeutique, à changer de schéma thérapeutique à court terme ou à utiliser un inhibiteur de la protéase 3CL en association avec un inhibiteur de l’ARN polymérase dépendant de l’ARN. L’utilisation du molnupiravir a augmenté en raison de l’absence de rapports de mutations associées à la résistance aux médicaments [19, 20]Bien que des mutations de résistance aux médicaments soient signalées dans les données in vitro pour le nirmarelvir/ritonavir, aucune mutation de résistance aux médicaments n’a été observée dans notre cohorte [21,22,23]En 2023, l’inhibiteur de la protéase 3CL ensitrelvir n’a été approuvé qu’au Japon, ce qui a augmenté son utilisation. Cependant, Kiso et al. ont signalé une mutation M49L dans la région NSP5 comme une mutation de résistance aux médicaments qui nécessite une attention particulière après un traitement par ensitrelvir [24]. Nous avons également trouvé des mutations M49L chez trois patients et des mutations M49I chez un patient après traitement par ensitrelvir. Cela nous a conduit à éviter un traitement à long terme par ensitrelvir (Tableau supplémentaire 3).
Plusieurs rapports sur la thérapie combinée de médicaments chez les patients atteints d’hémopathies malignes ont été publiés en Italie ces dernières années. Pasquini et al. ont utilisé la thérapie combinée de remdesivir et de nirmarelvir/ritonavir dans 14 cas. La plupart de leurs patients éligibles étaient atteints d’un lymphome non hodgkinien, avec une médiane de 42 jours après l’infection par le SARS-CoV-2 et une infection persistante avec un traitement antérieur dans 57 % des cas. La clairance virale a été confirmée pour tous les participants après 5 à 22 jours de thérapie combinée [25]Nous avons également traité 22 de nos patients avec deux médicaments antiviraux différents. Cependant, le schéma thérapeutique initial était une thérapie combinée dans neuf cas, et une thérapie combinée a été introduite dans 13 cas car le virus n’a pas diminué avec un seul médicament. Dans le groupe traité en premier par thérapie combinée, la durée des antiviraux variait de 5 à 20 (médiane, 10) jours et aucune différence significative. Dans notre cohorte, nous n’avons pas pu démontrer l’efficacité des thérapies combinées. Mikulska et al. ont utilisé le remdesivir et le nirmarelvir/ritonavir ou le molnupiravir plus des anticorps monoclonaux chez 22 patients atteints d’une infection persistante par le SARS-CoV-2. Les antiviraux ont été administrés pendant 10 jours, avec des taux de clairance virale de 75 % au jour 14 et de 73 % au jour 30. Quatre patients ont reçu un deuxième traitement, mais trois sont décédés [26]. Les résultats de ces deux essais et nos données suggèrent qu’une thérapie antivirale combinée, plus des anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2, peuvent être efficaces contre l’infection persistante par le SARS-CoV-2 chez les patients immunocompétents, mais la période de traitement de 10 jours peut être trop courte.
L’anticorps anti-protéine de nucléocapside, généralement positif 2 à 3 semaines après l’infection, mesuré au moment de l’excrétion virale dans cette étude, n’était positif que dans 8 cas (18,2 %) [27]. Dans trois cas, les anticorps anti-nucléocapside étaient positifs avant le traitement et, dans deux cas récents, les titres d’anticorps anti-nucléocapside ont augmenté immédiatement après l’administration de préparations d’immunoglobulines pour l’hypogammaglobulinémie. Dans ces deux cas, il est probable que les préparations d’immunoglobulines contenaient des anticorps anti-nucléocapside [28]Il est révélateur que l’excrétion virale n’ait pas été obtenue par l’immunité du patient mais par l’effet des anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 et d’un traitement antiviral à long terme. Nous considérons qu’il est raisonnable que Pasquini et al. [25] et notre protocole a fixé l’arrêt du traitement comme date d’excrétion virale, ce que nous avons confirmé dans tous les cas. La durée médiane du traitement antiviral était de 10 jours mais dépassait 30 jours dans neuf cas.
Dans cette étude, les facteurs conduisant à une infection persistante ont été étudiés dans le lymphome à cellules B après traitement par des médicaments anti-CD20. De nombreux rapports font état d’une infection persistante par le SARS-CoV-2 chez des patients atteints d’un lymphome à cellules B précédemment traités par rituximab ou obinutuzumab [29, 30]À notre connaissance, il s’agit du premier rapport examinant les facteurs de risque d’infection persistante par le SARS-CoV-2 limitée aux lymphomes à cellules B chez les patients ayant des antécédents de traitement anti-CD20. Dans l’analyse univariée, le délai d’excrétion virale a été significativement prolongé par des facteurs tels que des antécédents d’utilisation de bendamustine, d’utilisation de corticostéroïdes ou d’utilisation de remdesivir, dans l’année suivant le dernier traitement ou plusieurs lignes de traitement pour le lymphome à cellules B, un faible nombre absolu initial de lymphocytes et une COVID-19 sévère ou critique. Le sous-type DLBCL du lymphome à cellules B a significativement réduit le délai d’excrétion virale. Certains de ces facteurs étaient attendus sur la base de l’expérience clinique et des rapports précédents [1, 31]. L’analyse univariée a montré que l’utilisation du remdesivir prolongeait significativement le délai d’excrétion virale. Cela peut être dû à la durée plus longue du traitement chez les six patients qui ont reçu une administration intermittente et longue de remdesivir dans d’autres hôpitaux mais qui ont été transférés dans notre hôpital avec une infection persistante. De plus, la régression multivariée de Cox a montré des différences significatives pour les antécédents d’utilisation de bendamustine, dans l’année suivant le dernier traitement pour un lymphome à cellules B, et plusieurs lignes de traitement pour un lymphome à cellules B. Il a été rapporté qu’un antécédent d’utilisation de bendamustine, qui avait le HR le plus élevé, augmentait la mortalité dans la COVID-19 et provoquait une mauvaise réponse sérologique après la vaccination [12, 32]. Ichikawa et al. ont rapporté que chez les patients atteints d’un lymphome malin et ayant des antécédents d’utilisation de bendamustine et d’anti-CD20, les causes d’excrétion virale prolongée sont le dysfonctionnement des lymphocytes T CD4+ et une faible activité de neutralisation [33]. Une étude de cohorte italienne portant sur 856 cas de lymphome malin associé à la COVID-19 a noté l’âge, le sexe, le nombre de lymphocytes et le nombre de plaquettes comme facteurs associés au risque de décès. L’étude a été menée au début de la pandémie, avec un taux de mortalité à 100 jours de 23 % [34]. Notre étude a également évalué l’impact de ces variables sur la durée de l’excrétion virale. Cependant, ces variables n’étaient pas significativement associées au temps d’excrétion virale. Une différence possible pourrait être la différence de stratégie de traitement, qui comprenait des anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 et l’administration à long terme d’antiviraux pour l’excrétion virale avec analyse génomique dans notre étude, alors que l’étude de cohorte italienne dans la littérature utilisait le traitement habituel de la COVID-19.
Nous avons effectué des analyses du génome entier pour rechercher des mutations génétiques de résistance aux médicaments dans les cas d’infection prolongée par le SARS-CoV-2. Certains cas de cette cohorte ont également été rapportés dans des articles précédents [5]. Dans une petite population, des mutations génétiques de résistance aux médicaments ont été trouvées contre les anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 dans sept cas, contre le remdesivir dans deux cas et contre l’ensitrelvir dans quatre cas (tableau supplémentaire 3). Aucune mutation génétique de résistance aux médicaments n’a été signalée pour le molnupiravir, il n’a donc pas pu être identifié. Notamment, malgré les rapports de mutations génétiques de résistance aux médicaments in vitro pour le nirmarelvir/ritonavir [21,22,23]nous n’en avons trouvé aucun dans notre cohorte. Notre recherche d’articles n’a révélé aucun rapport de traitement de cas d’infection persistante par le SRAS-CoV-2 en référence aux résultats répétés d’analyses du génome entier. Des études in vitro pendant la pandémie de SRAS-CoV-2 ont rapporté que le virus avait muté pour échapper au médicament, mais les cliniciens n’ont pas réussi à traduire largement cette information dans la pratique clinique. Un système médical doit être développé dans lequel l’analyse du génome entier peut être effectuée de manière routinière en prévision de futures pandémies virales.
La principale limitation de cette étude est le manque de preuves suffisantes pour étayer l’efficacité de ces anticorps monoclonaux et médicaments antiviraux administrés dans le traitement des patients infectés par la COVID-19. Il n’existe pas d’essais ou de recherches rigoureuses comprenant une randomisation et des échantillons plus importants pour démontrer l’efficacité des anticorps neutralisants en tant qu’agent thérapeutique. Il n’existe pas non plus de nombreux rapports cliniques sur l’application des résultats de l’analyse génomique à la sélection et à la détermination des médicaments antiviraux ou anticorps neutralisants pour les patients atteints d’une immunodéficience des cellules B et d’une infection réfractaire au SARS-CoV-2. Malgré notre expérience des cas dans lesquels des anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 et l’administration à long terme de médicaments antiviraux, la commutation et la thérapie combinée ont été appliqués dans le traitement de la COVID-19, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer avec précision l’efficacité de cette stratégie. Nous avons évalué rétrospectivement l’effet du traitement antiviral et par anticorps pour l’infection par le SARS-CoV-2 dans les cas de lymphome malin. L’élimination virale a été obtenue dans tous les cas, mais le nombre de patients inclus dans notre stratégie de traitement de la COVID-19 était relativement faible pour démontrer l’efficacité du traitement. Il est important de déterminer les facteurs de risque d’excrétion virale retardée afin d’améliorer la stratégie de traitement dans ce sous-groupe. Le traitement selon l’évaluation génomique est également intéressant, bien que le traitement combiné n’ait pas pu montrer de résultats significativement différents dans notre analyse.
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