La pandémie mondiale de COVID-19, causée par le nouveau coronavirus SARS-CoV-2, a eu des conséquences considérables, avec plus de cent quarante-huit millions d’infections et environ deux millions de décès (da Silva Torres et al., 2022 ), laissant un impact durable sur la santé publique et les économies du monde entier. Malgré des efforts de recherche considérables, la mutation rapide du virus et sa nouveauté posent des défis importants pour le développement de traitements et de vaccins efficaces. Bien que certains médicaments tels que le Paxlovid et le Remdesivir aient été approuvés pour une utilisation d’urgence, la recherche de médicaments à petites molécules plus ciblés et plus puissants reste une priorité. Entrez dans le système GenAI de Medgnosis, une plateforme innovante conçue pour accélérer la découverte de nouvelles petites molécules capables d’inhiber efficacement les protéines virales clés.
La quête de petites molécules efficaces
L’un des défis majeurs dans la lutte contre le COVID-19 consiste à cibler les protéines structurelles essentielles du virus, responsables de la réplication virale et des processus d’infection. Ceux-ci incluent la glycoprotéine de pointe, la polyprotéine réplicase 1a et la polyprotéine réplicase 1ab. Ces protéines sont vitales dans le cycle d’infection, la protéine Spike étant essentielle à l’entrée du virus dans les cellules hôtes (Li et al., 2024 ; da Silva Torres et al., 2022 ; Shang et al., 2020).
Medgnosis a concentré ses efforts de découverte de médicaments basés sur l’IA sur ces protéines, générant quarante-sept nouvelles petites molécules à l’aide de sa plateforme exclusive GenAI. Ces molécules ont été testées in silico (simulations informatiques) pour leurs affinités de liaison et comparées avec des médicaments existants tels que le Paxlovid et le Remdesivir. Les résultats étaient prometteurs, plusieurs molécules de Medgnosis montrant des affinités de liaison plus élevées, indiquant leur potentiel à inhiber le SRAS-CoV-2 plus efficacement que les traitements actuels.
Comment fonctionne la plateforme GenAI
Le système GenAI exploite l’intelligence artificielle pour explorer de vastes espaces chimiques et générer de nouvelles molécules. En analysant les structures de protéines virales spécifiques et en prédisant leurs interactions avec des médicaments candidats potentiels, cette plateforme accélère le long processus de découverte de médicaments. Dans le cas du COVID-19, la plateforme GenAI a pu générer rapidement des centaines de petites molécules, ciblant les protéines Spike et Réplicase, qui sont cruciales pour la réplication virale et l’infection.
« Ce qui distingue GenAI de Medgnosis, c’est sa capacité à générer des molécules qui présentent des propriétés favorables semblables à celles d’un médicament, telles que le respect de la règle de Lipinski (un ensemble de critères de similarité avec un médicament), une affinité de liaison élevée et une excellente biodisponibilité, entre autres propriétés. » dit Josué Yentumico-responsable de la recherche, Medgnosis. Ces caractéristiques rendent les molécules non seulement prometteuses en termes d’efficacité, mais également adaptées au développement de véritables thérapies médicamenteuses.
Une explication technique détaillée du fonctionnement interne du système a été transformée en un document de recherche “LAInd : Révolutionner la découverte de médicaments grâce à la génération avancée de molécules basée sur l’IA» qui est actuellement en cours d’examen pour publication.
Comparaison de nouvelles molécules aux médicaments existants
Medgnosis a testé ses molécules générées par l’IA contre le Paxlovid et le Remdesivir (images 2 et 3 ci-dessous), deux médicaments actuellement utilisés pour traiter le COVID-19. Remarquablement, plusieurs des molécules générées par GenAI ont surpassé les traitements établis en termes d’affinité de liaison et d’autres mesures de ressemblance avec les médicaments. L’affinité de liaison est une mesure essentielle de l’efficacité avec laquelle un médicament peut se lier à sa protéine cible, une affinité plus élevée étant souvent corrélée à une plus forte inhibition de l’activité virale.
Une molécule remarquable, conçue pour cibler la glycoprotéine de pointe (image 4), a démontré des propriétés médicamenteuses favorables. Avec sa haute affinité de liaison et son bon score de perméabilité à la barrière hémato-encéphalique (BBB), cette molécule s’avère prometteuse en tant qu’agent antiviral et a des applications potentielles dans les thérapies du système nerveux central (SNC). De plus, il présente un score de biodisponibilité élevé, ce qui le rend adapté à une administration orale (image 1 ci-dessous). Pour visualiser le rapport complet sur ce composé et leurs performances, visitez :
Image 1 : Medgnosis a touché les caractéristiques des molécules de la protéine Spike du COVID-19. [Access the full image here| full report sheet here].
Image 2 : Comparaison entre les molécules générées par Medgnosis et les médicaments existants contre le COVID-19 [Access the full image on Replicase Polyprotein 1ab here | full report sheet here | full performance here]
Image 3: Comparaison moléculaire entre les molécules de Medgnosis et les médicaments polyprotéines 1a de réplicase COVID-19 existants. [Access the full image on Replicase Polyprotein 1a here | full report sheet here | full performance here]
UN B
Image 4 : A : Représentation en forme de boule et de bâton de la molécule touchée générée contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. B : Représentation 2D de la molécule touchée générée contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2
Aperçus pharmacocinétiques de la molécule de plomb de la glycoprotéine Spike
La pandémie du nouveau coronavirus a eu un impact significatif sur les soins de santé à l’échelle mondiale. Le secteur de la santé a obtenu des résultats significatifs dans le développement de médicaments et de vaccins à petites molécules qui contribuent à réduire la propagation et le taux de victimes du virus ; cependant, il reste encore beaucoup à faire pour développer des médicaments encore plus efficaces contre les protéines virales qui exacerbent l’infection. À cette fin, l’intelligence artificielle peut améliorer considérablement le taux de découverte de nouveaux médicaments pour ces cibles. L’absorption, la distribution, le métabolisme, l’excrétion et la toxicité (ADMET) sont des propriétés essentielles pour évaluer l’adéquation de composés potentiels en tant que molécules médicamenteuses (Li et al., 2023). L’évaluation expérimentale de ces propriétés pour sélectionner et optimiser de manière appropriée les molécules principales peut être une entreprise coûteuse et laborieuse.
Plusieurs outils basés sur l’apprentissage automatique, tels que ADMETlab (Dong et al., 2018), admetSAR (Cheng et al., 2012) et Pharmaco Kinetics Knowledge Base (PKKB) (Cao et al., 2012), ont été développés pour déterminer avec précision ces propriétés par calcul, fournissant une base de référence à partir de laquelle vivant les études peuvent continuer.
Notre pipeline GenAI utilise un outil de prédiction de propriétés ADMET basé sur l’apprentissage automatique appelé ADMETAi®. Il s’agit d’un outil de prédiction de propriétés ADMET rapide et précis qui utilise un réseau neuronal graphique pour faire des prédictions (Swanson et al., 2024).
En déterminant les propriétés physicochimiques de la molécule, les résultats suggèrent que la molécule avait un poids moléculaire optimal qui satisfaisait à la règle de Lipinski de cinq, selon laquelle les médicaments oraux doivent avoir un poids moléculaire inférieur à 500 Da pour une biodisponibilité optimale. À 292,379 Da, ce composé se situait bien dans la plage souhaitable, facilitant potentiellement une bonne absorption orale et une bonne pénétration de la barrière hémato-encéphalique. De plus, la molécule avait une valeur de coefficient de partage octanol-eau (logP) d’environ 1,7, démontrant un bon équilibre entre solubilité aqueuse et perméabilité membranaire. Le coefficient logP mesure la lipophilie d’une molécule, avec une plage de valeurs généralement acceptée comme étant inférieure à 5. Environ quatre-vingt-dix (90 %) pour cent des médicaments développés pour la consommation humaine sont absorbés par l’intestin grêle (Azman et al., 2022). ; ainsi, la perméabilité aux médicaments à travers cette membrane est l’une des propriétés pharmacocinétiques les plus importantes d’une bonne molécule. La surface polaire topologique (TPSA), mesurée en Ų, détermine la probabilité qu’une molécule potentielle traverse la barrière intestinale. Valeurs
La ressemblance avec un médicament est cruciale pour évaluer les composés destinés au développement de médicaments, car elle permet d’identifier rapidement les échecs potentiels, améliorant ainsi les taux de réussite et réduisant les coûts (B. Li et al., 2024). Grâce au score QED (Quantitative Estimation of Drug-likeness), on peut immédiatement déterminer si une molécule pourrait être un médicament. Allant de 0 à 1, avec des valeurs plus élevées indiquant une plus grande ressemblance avec un médicament, la molécule principale a obtenu une valeur de 0,7124, ce qui suggère que ce composé possède de bonnes propriétés globales de type médicament.
Le test d’Ames utilise des souches bactériennes telles que Salmonelle typhimurium évaluer les propriétés mutagènes des produits chimiques en surveillant les mutations inverses. Il s’agit d’un outil de dépistage préliminaire permettant d’évaluer le potentiel cancérigène de produits chimiques ou de molécules de type médicamenteux (Uesawa, 2024). Des valeurs inférieures indiquent un potentiel mutagène inférieur. Un score de 0,3024 combiné à un faible score de cancérogénicité et de toxicité clinique modérée de 0,0897 et 0,3518, respectivement, suggère un risque mutagène et cancérigène relativement faible, ainsi qu’un faible risque de toxicité dans un contexte clinique du composé principal.
Ce profil moléculaire présente un composé prometteur avec des propriétés physicochimiques bien équilibrées et des caractéristiques prédites favorables. Le composé a démontré de bons scores de ressemblance avec un médicament, de faibles risques de toxicité et une biodisponibilité prometteuse. Son accessibilité synthétique modérée, qui mesure la facilité de synthèse d’un composé, suggère un équilibre entre nouveauté et faisabilité de production.
Le chemin à parcourir : de l’IA aux applications concrètes
Bien que les résultats de ces in silico les tests sont prometteurs, une validation plus approfondie en laboratoire est nécessaire avant que ces molécules puissent passer aux essais cliniques. Cependant, la génération et les tests rapides de candidats médicaments à l’aide de l’IA marquent une avancée significative dans la découverte de médicaments, en particulier en réponse à des menaces virales en évolution rapide, telles que le SRAS-CoV-2.
La plateforme Medgnosis GenAI représente une avancée importante dans la lutte contre les pandémies. En accélérant le développement de petites molécules ciblant des protéines virales spécifiques, la plateforme a le potentiel de révolutionner la manière dont nous abordons la découverte de médicaments à l’avenir. En tant que co-responsable de la recherche Mbatuegwu David explique, “Notre système d’IA est conçu pour générer de nouvelles molécules et prédire leurs interactions potentielles avec des protéines pathogènes. En explorant rapidement de vastes espaces chimiques, nous visons à accélérer la découverte de candidats médicaments prometteurs et à réduire le temps nécessaire à la mise sur le marché de nouveaux traitements.»
« Dans un monde où le temps presse, en particulier en pleine pandémie, la plateforme Medgnosis GenAI offre une lueur d’espoir. En générant de petites molécules qui surpassent les traitements existants comme le Paxlovid et le Remdesivir, le système démontre la puissance de l’intelligence artificielle dans la lutte contre le COVID-19 et les futures maladies virales.” dit Coeur de Davidchercheur principal, Medgnosis.
Bien que des tests supplémentaires soient nécessaires, le succès de GenAI dans la génération de candidats médicaments prometteurs marque une étape importante dans le cheminement vers des traitements plus efficaces contre le SRAS-CoV-2 et au-delà.
Un appel à l’action
Alors que Medgnosis continue d’innover dans la découverte de médicaments basée sur l’IA, l’opportunité de collaborer avec nous est désormais plus critique que jamais. Notre plateforme GenAI de pointe accélère non seulement la découverte de traitements contre le COVID-19, mais révolutionne également l’avenir de l’innovation pharmaceutique. Pour les responsables du secteur de la santé, les chercheurs et les investisseurs qui cherchent à garder une longueur d’avance dans la lutte contre les pandémies, Medgnosis offre une solution unique et puissante.
Ne manquez pas l’occasion de faire partie de ce voyage révolutionnaire. Pour explorer nos dernières recherches et découvrir comment notre technologie d’IA peut soutenir votre mission visant à faire progresser les soins de santé, visitez medgnosis.ai. Rejoignez-nous pour repousser les limites de la science et de la technologie afin de façonner la prochaine ère de solutions en matière de santé mondiale.
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