2024-06-28 04:09:37
Les inhibiteurs de CDK4/6 marquent un progrès substantiel dans le traitement du cancer du sein à récepteurs hormonaux (HR) positifs et HER2 négatifs. Cependant, l’accent mis sur l’optimisation des résultats se concentre sur leur combinaison avec des inhibiteurs de l’aromatase. Les approbations récentes annoncent de nouvelles stratégies pour lutter contre le cancer du sein avancé ou métastatique avec des mutations ESR1. Ces mises à jour cruciales ont été partagées par William J. Gradishar, MD, lors de la conférence annuelle 2024 du National Comprehensive Cancer Network.1
« Je vais aborder différentes questions liées aux maladies avancées concernant les inhibiteurs de CDK4/6 et les nuances dans lesquelles nous pouvons utiliser ces médicaments. [before] et après la progression de la maladie. Nous examinerons quelques nouvelles thérapies devenues disponibles et celles qui, selon nous, seront disponibles. [mentioned below] et comment nous intégrons le statut mutationnel dans notre prise de décision », a déclaré Gradishar.
Gradishar est professeur Betsy Bramsen d’oncologie du sein, professeur de médecine et chef de la division d’hématologie et d’oncologie médicale à la faculté de médecine Feinberg de l’université Northwestern. Il est également directeur adjoint du réseau clinique et directeur du Maggie Daley Center for Women’s Cancer Care au Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center à Chicago, Illinois.
Inhibiteurs CDK4/6
Il existe actuellement 3 inhibiteurs CDK4/6 disponibles pour la maladie métastatique en première et deuxième intention : l’abémaciclib (Verzenio), le palbociclib (Ibrance) et le ribociclib (Kisqali). « Si vous examinez les données de l’ensemble du réseau PALOMA[-2] procès [NCT01740427]les essais MONALEESA [NCT01958021, NCT02278120, NCT02422615]et les essais MONARCH [NCT02246621, NCT02107703], il y a une cohérence dans les résultats qui est assez frappante », a commencé Gradishar. Les résultats de ces essais étaient cohérents dans tous les domaines, en particulier en ce qui concerne les taux de survie sans progression (SSP) et le taux de réponse global (ORR) en première intention et à nouveau en deuxième intention, tous améliorant les résultats globaux. Les taux d’ORR en première intention étaient principalement de l’ordre de 50 % pour tous les agents et, pour le traitement de deuxième intention, de l’ordre de 40 % pour l’abémaciclib et le ribociclib. Les taux de SSP en première ligne étaient principalement de l’ordre de 20 % (P = .0001).
En conséquence, ces médicaments sont utilisés en première intention et deux agents sont apparus comme produisant le plus grand bénéfice en termes de survie, le ribociclib et l’abémaciclib, a expliqué Gradishar.
De plus, les patients se portent bien pendant une durée plus longue et de nombreux traitements ont un impact sur la SSP.
Français Gradishar a expliqué qu’un inhibiteur de CDK4/6 est souvent associé à un inhibiteur de l’aromatase (IA). Cependant, il y a eu un débat sur la question de savoir si les patients sous traitement endocrinien adjuvant avec un IA, qui connaissent ensuite une progression de la maladie dans un court laps de temps, pourraient bénéficier davantage d’une combinaison différente. Les chercheurs de l’essai de phase 2 PARSIFAL (NCT02491983) ont évalué cela en évaluant si le fulvestrant (Faslodex) ou le létrozole (Femara) était le partenaire endocrinien optimal du palbociclib chez les patients atteints d’un cancer du sein avancé non traité, sensible aux hormones HR-positif/HER2-négatif.2 Il y a « un chevauchement complet des résultats en ce qui concerne la SSP ; cela n’a fait aucune différence », a déclaré Gradishar.
La chimiothérapie, comparée au palbociclib associé à un traitement hormonal, a également été abordée. Comme le montrent les données de l’étude PEARL (NCT02028507), aucune différence n’a été rapportée en termes de survie globale (SG) : 31,1 mois pour la chimiothérapie contre 32,8 mois pour le palbociclib plus hormonothérapie.3 Dans le ESR1 Dans la population de type sauvage, la PFS se chevauchait également et ne montrait aucune différence avec l’utilisation des mêmes schémas thérapeutiques. Les données sont similaires selon l’étude de phase 2 Young Pearl (NCT02592746), ce qui suggère « qu’il n’est pas nécessaire de se sentir obligé de poursuivre la chimiothérapie », a déclaré Gradishar.1,4
Thérapie séquentielle
Une question qui reste en suspens est de savoir si le traitement séquentiel par inhibiteur de CDK4/6 est efficace. Les données de l’essai MAINTAIN de phase 2 (NCT02632045) ont montré une certaine amélioration avec le ribociclib suivi d’un traitement endocrinien (n = 4) par rapport au placebo suivi d’un traitement endocrinien (n = 119). La SSP médiane était de 5,29 mois dans le groupe de traitement contre 2,76 mois avec le placebo (rapport de risque, 0,57 ; IC à 95 %, 0,39-0,95 ; P = 0,006).5 Les patients inclus étaient atteints d’un cancer du sein métastatique HR-positif et HER2-négatif qui a progressé pendant l’hormonothérapie et l’inhibiteur CDK4/6. Il a été démontré qu’il y avait un « signal suggérant qu’il pourrait y avoir un sous-ensemble de patients chez qui l’utilisation d’inhibiteurs CDK4/6 séquentiels pourrait offrir un bénéfice modeste », a déclaré Gradishar.
“À l’American Society of Clinical Oncology [ASCO] Lors de l’assemblée annuelle 2024, nous entendrons les résultats du [phase 3] essai postMONARCH [NCT05169567]qui s’adresse aux patients qui ont progressé sous un inhibiteur CDK4/6 et qui sont assignés aléatoirement au fulvestrant plus ou moins abemaciclib.… Nous verrons quels sont ces résultats, mais le point à retenir est qu’il n’est pas encore courant d’utiliser des inhibiteurs séquentiels CDK4/6 », a déclaré Gradishar.
Voies
Concernant le ciblage des PIK3CA, Actualitéet la voie mTOR, Gradishar a abordé les données de l’essai de phase 3 SOLAR-1 (NCT02437318) qui ont montré qu’il n’y avait aucun avantage à ajouter de l’alpelisib (Piqray) avec le PIK3CA de type sauvage ; cependant, si le patient a un PIK3CA mutation, l’ajout de l’alpelisib au traitement endocrinien présentait un bénéfice supplémentaire.6 La SSP médiane était d’environ 2 mois dans les populations de type sauvage, mais pour celles présentant une mutation PIK3CA, elle a doublé, passant de 5 à 11 mois.
Dans l’essai de phase 3 CAPItello-291 (NCT04305496), des patients atteints d’une maladie HR-positive et HER2-négative ont été répartis au hasard pour recevoir du capivasertib avec du fulvestrant ou un placebo avec du fulvestrant.7 L’agent semblait être efficace uniquement chez les patients présentant une voie altérée, dit Gradishar. La SSP médiane pour les patients atteints de AKT les tumeurs à voie altérée recevant le traitement expérimental étaient de 7,3 mois contre 3,1 mois dans le groupe témoin de l’étude (rapport de risque, 0,50 ; IC à 95 %, 0,38-0,65 ; P =.001). L’OR avait une tendance positive mais pas encore statistiquement significative, a expliqué Gradishar. Chez les patients présentant une altération du gène PIK3CA, la PFS médiane était respectivement de 5,6 mois contre 2,1 mois, avec un rapport de risque ajusté de 0,51 (IC à 95 %, 0,37-0,70). Pour les patients présentant une PTEN En cas d’altération, la SSP médiane était respectivement de 9,1 mois (intervalle : 5,5-11,1) contre 3,6 (intervalle : 1,8-6,7) (rapport de risque : 0,43 ; IC à 95 %, 0,21-0,88).
Dans l’essai de phase 2/3 INAVO120 (NCT04191499), les chercheurs ont évalué une combinaison triple comprenant l’inavolisib, le palbociclib et le fulvestrant (n = 161) par rapport au placebo avec le palbociclib et le fulvestrant (n = 164).8 Les patients inclus dans l’essai avaient PIK3CA– maladie mutée, HR-positive, HER2-négative.
Le taux de réponse objective (ORR) pour le groupe de traitement expérimental était de 58,4 % contre 25,0 % dans le groupe témoin et le taux de bénéfice clinique était respectivement de 75,2 % contre 47,0 %. La PFS médiane a été significativement améliorée de 7,3 mois à 15 mois avec un rapport de risque stratifié de 0,43 (P. = .0001). Ceci suggère que pour un patient qui héberge un PIK3CA mutation, il peut y avoir un certain bénéfice avec une thérapie triple au début, puis un traitement séquentiel avec un inhibiteur de CDK4/6 et ensuite avec un inhibiteur de PIK3CA, a déclaré Gradishar. Cependant, la SG médiane n’est pas encore atteinte.
Mutations du gène ESR1
L’essai de phase 3 EMERALD (NCT03778931), qui incluait des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif et négatif aux récepteurs des œstrogènes, a évalué l’élacestrant (Orserdu) par rapport au choix de l’investigateur entre l’IA ou le fulvestrant et a montré une amélioration progressive de la SSP avec l’élacestrant.9 Plus la durée de vie de la patiente était longue. prenait un CDK4/6 antérieur, plus la SSP est longue avec l’élacestrant par rapport au traitement standard, a déclaré Gradishar.1
« Le domaine se dirige vers un regroupement de SERD oraux [selective estrogen receptor degraders]”, a déclaré Gradishar, évoquant brièvement les agents actuellement en développement dans le cadre du stade précoce ainsi que dans le cadre métastatique, qui comprennent le camizestrant, le giredestrant et l’immunestrant.
“Beaucoup [of these agents] ont montré une activité chez les patients qui hébergent ESR mutations et sont susceptibles d’être associés à d’autres thérapies endocriniennes. Ils se reflètent dans les directives du National Comprehensive Cancer Network et dans les directives de l’ASCO détaillant où nous utilisons ces médicaments et comment nous envisageons la mise en œuvre et l’intégration de ces médicaments dans les plans de traitement », a conclu Gradishar.
RÉFÉRENCES : 1. Gradishar W. Mises à jour sur la gestion du cancer du sein HR-positif et HER2-négatif. 6 avril 2024. Consulté le 12 mai 2024. https://tinyurl.com/3bunmnut2. Llombart-Cussac A, Pérez-García JM, Bellet M, et al. Fulvestrant-palbociclib vs létrozole-palbociclib comme traitement initial du cancer du sein avancé sensible aux hormones endocriniennes, positif aux récepteurs hormonaux et négatif à ERBB2 : un essai clinique randomisé. JAMA Oncol. 2021;7(12):1791-1799. est ce que je:10.1001/jamaoncol.2021.4301 3. Martín M, Zielinski C, Ruiz-Borrego M, et al. Survie globale avec le palbociclib plus un traitement endocrinien versus capécitabine chez les patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif dans l’étude PEARL. Eur J Cancer. 2022;168:12-24. doi:10.1016/j. ejca.2022.03.006 4. Lee S, Im SA, Kim GM, et al. Résultats rapportés par les patients de l’association palbociclib plus exémestane avec agoniste de la GnRH par rapport à la capécitabine chez les femmes préménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs : un essai de phase II prospectif, ouvert et randomisé (KCSGBR 15-10). Cancers (Bâle). 2020;12(11):3265. doi:10.3390/ cancers12113265 5. Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. Essai randomisé de phase II de thérapie endocrinienne avec ou sans ribociclib après progression sous inhibition de la kinase cycline-dépendante 4/6 dans le cancer du sein métastatique positif aux récepteurs hormonaux et négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain : essai MAINTAIN. J Clin Oncol. 2023;41(24):4004-4013. est ce que je:10.1200/ JCO.22.02392 6. André F, Ciruelos EM, Juric D, et al. Alpelisib plus fulvestrant pour le cancer du sein avancé muté par PIK3CA, récepteur hormonal positif, récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain négatif : résultats finaux de survie globale de SOLAR-1. Ann Oncol. 2021;32(2):208-217. doi:10.1016/j. annonc.2020.11.011 7. Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib dans le cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070. doi:10.1056/NEJMoa2214131 8. Turner N, Jhaveri K, Kalinsky K, et al. Étude de phase III 355TiP du GDC-0077 ou du placebo (pbo) avec palbociclib (P) + fulvestrant (F) chez des patientes (pts) atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec mutation PIK3CA/récepteur hormonal positif/HER2 négatif (HR+/HER2– LA/MBC). Anne Oncol. 2020;31(supplément 4) :S391-S392. est ce que je:10.1016/j.annonc.2020.08.457 9. Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. L’élacestrant (dégradeur sélectif des récepteurs des œstrogènes par voie orale) versus traitement endocrinien standard pour le cancer du sein avancé positif aux récepteurs des œstrogènes et négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain : résultats de l’essai randomisé de phase III EMERALD. J Clin Oncol. 2022;40(28):3246-3256. est ce que je:10.1200/JCO.22.00338
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