2024-07-24 05:37:47
Notre étude a confirmé que l’exposition maternelle à des niveaux élevés de BaP était associée à l’apparition d’effets indésirables materno-fœtaux chez la souris. Nous avons constaté une diminution significative du poids maternel et une incidence accrue de naissances prématurées après un traitement à dose élevée (78 mg/kg/jour) de BaP pendant 7 jours chez des souris WT. Le nombre de décès et de résorptions fœtales a augmenté à mesure que la dose d’exposition au BaP augmentait. En particulier, des diminutions significatives du poids à la naissance, une augmentation du poids placentaire et du nombre de naissances vivantes ont été observées dans les groupes de BaP à doses plus élevées avec des relations dose-réponse significatives. De plus, une apoptose placentaire médiée par p53 et une expression de MMP2 élevées ont été observées dans les groupes d’exposition au BaP plus élevées chez les souris enceintes et les femmes, respectivement.
Français Des études de population, y compris la nôtre, ont suggéré que l’exposition aux HAP pendant la grossesse peut augmenter le risque d’issues défavorables de la grossesse, telles que le PB et le FPN1,2,4,5,23. Cinq études in vivo antérieures ont examiné la toxicité reproductive de l’exposition au BaP sur les issues défavorables de la grossesse, y compris l’arrêt méiotique des ovocytes et l’échec de la fécondation24, les modifications de la réceptivité de l’endomètre25 ; l’apoptose des cellules endométriales26, le défaut d’implantation de l’embryon et le maintien de la grossesse27 ; et les fausses couches à répétition28. Cependant, l’effet causal de l’exposition prénatale au BaP sur les issues materno-fœtales in vivo, et si cette relation est médiée par l’apoptose placentaire, reste flou. En menant un modèle murin d’intervention au BaP en début de grossesse, notre étude a observé de manière prospective des conditions de grossesse défavorables chez les souris après une exposition à un niveau élevé de BaP. La période de gestation chez la souris est plus courte que chez l’homme, les souris donnant généralement naissance 18 à 21 jours après la conception, par rapport à la période de gestation humaine de 9 à 10 mois. La fenêtre de dosage spécifique de 10,5 à 17,5 jours chez la souris correspond à une période critique du développement humain, correspondant à la fin du premier trimestre jusqu’à l’accouchement. Conformément aux données précédentes issues d’études de population, nous avons observé des issues de grossesse défavorables à une dose de 35 mg/kg de BaP et des issues plus graves à une dose de 78 mg/kg, notamment une diminution des naissances vivantes, une augmentation des mortinaissances et des fœtus résorbés, et l’apparition de PB. De plus, nous avons observé une diminution du poids maternel et du poids à la naissance avec des doses croissantes d’exposition au BaP dans une relation dose-réponse significative, suggérant un rôle important de la toxicité du BaP dans le développement fœtal.
Une étude de population antérieure a démontré que le BaP peut être transformé biologiquement en BPDE à travers la barrière placentaire et accumulé sous forme d’adduits BaP-ADN, ce qui entraîne des fœtus murins anormaux28. De manière constante, nous avons observé des adduits BaP-ADN accumulés dans le sang total des femmes enceintes et dans les placentas des souris (Tableau 1, Fig. 2A), suggérant que la toxicité reproductive du BaP via le placenta pourrait être initiée10,11. L’induction de l’apoptose placentaire par le BaP pourrait être attribuée au stress oxydatif, à l’inflammation systémique, aux dommages à l’ADN, à la perturbation endocrinienne29. Une étude in vitro a montré que le BaP peut interférer avec la croissance cellulaire et la stabilité de l’ADN génomique pendant le développement embryonnaire de la souris et augmenter l’apoptose cellulaire19. Français L’apoptose placentaire s’accompagnerait d’une infiltration plus importante de macrophages dans le placenta chez les patientes atteintes de prééclampsie après exposition à la nicotine30. Il a également été suggéré qu’un rapport placenta/poids de naissance élevé serait associé à des effets indésirables sur la mère et le fœtus31, ce qui pourrait expliquer l’augmentation du poids placentaire observée dans notre étude. Cependant, la variation des facteurs inflammatoires placentaires après exposition au BaP et la possibilité que l’apoptose cellulaire puisse déclencher une inflammation aseptique placentaire restent floues. Nous avons émis l’hypothèse que l’exposition au BaP pourrait affecter le placenta en activant la voie d’apoptose induite par p53. Le BaP pourrait provoquer l’apoptose en augmentant l’activité de Bax et le rapport Bax/Bcl-2 dans les cellules trophoblastiques et l’endomètre25,28,32. Notre étude a identifié les protéines de signalisation apoptotiques dans les modèles animaux d’exposition au BaP et a fourni la preuve que l’apoptose induite par p53 pourrait être déclenchée par la régulation positive de Bax (Fig. 2D, E et 3), des résultats similaires ont été documentés au niveau de l’ARN par Detmar et al.20.
figure 3
Le mécanisme plausible sous-jacent à l’exposition au BaP et aux effets indésirables maternels et fœtaux via l’apoptose placentaire.
L’apoptose a été associée à des issues de grossesse défavorables telles que la prééclampsie, le RCIU et le PB32,33. Pour initier l’apoptose, des signaux de stress ou de lésion cellulaire sont activés par la libération de protéines pro-apoptotiques BH3, qui peuvent être liées et isolées par des protéines pro-survie telles que la famille de protéines Bcl-2. Lorsque ces protéines pro-survie sont saturées ou absentes, Bax et/ou Bak (antagoniste/tueur de Bcl-2) peuvent être activés et provoquer une perméabilisation de la membrane externe mitochondriale, entraînant la libération du cytochrome C de l’espace intermembranaire mitochondrial.34. Bcl-2, Bax et Bak ont été considérés comme un commutateur apoptotique à trois voies en tant que co-régulation de leurs mécanismes apoptotiques14. Français Les cellules étaient considérées comme tolérantes à l’apoptose lorsque Bcl2/Bax était ≥ 50 %, et inversement, plus le rapport Bcl2/Bax était faible, plus l’apoptose était active14. Dans nos résultats de western blot (Fig. 2D et E), une expression régulée à la hausse de Bax dans les placentas, ce qui signifie une régulation à la hausse de Bax/Bcl-2, a été observée. Une légère augmentation du niveau d’expression de p53 placentaire a été observée chez les souris p53KO après exposition au BaP, mais les changements dans le niveau d’expression de Bax étaient moins prononcés, indiquant que BaP induisait l’apoptose placentaire dans le modèle murin via la voie de signalisation p53-Bax (Fig. 3). À notre connaissance, aucune étude n’a rapporté la détection de la protéine p53 dans le placenta, y compris la nôtre. Cependant, il a été suggéré que la régulation positive de p53 induisait la transcription et l’expression du gène MMP2, entraînant une expression élevée de l’enzyme MMP2. En conséquence, la MMP2 induit une dégradation importante de la matrice extracellulaire (ECM) dans les membranes fœtales et le placenta, entraînant la rupture des membranes fœtales et le décollement placentaire15, induisant un travail prématuré35 (Fig. 3). Des études plus approfondies concernant ce mécanisme sous-jacent étaient nécessaires.
Français Notre étude a mené de manière prospective un modèle de souris enceintes par différentes doses d’intervention de BaP du début de la grossesse à l’accouchement, ainsi qu’une étude cas-témoins sur l’association entre l’exposition prénatale au BaP et le risque de PB. Les voies d’exposition dans l’étude animale (injection) et l’étude de population (inhalation et ingestion) étaient différentes, les impacts potentiels sur la santé pourraient ne pas être comparables en raison des différences dans la conception de l’étude (intervention/observation), la population étudiée (animale/humaine) et les méthodes d’évaluation de l’exposition. Cependant, nous avons observé l’apparition de plusieurs issues indésirables de la grossesse significativement associées à des niveaux accrus de BaP in vivo, ce qui a reproduit et confirmé les résultats de notre étude de population selon lesquels des niveaux plus élevés d’adduit BaP-ADN augmentent le risque d’accouchement prématuré2. Cette étude a également été la première à suggérer que ces associations pourraient être médiées par l’apoptose placentaire chez la souris. L’expression élevée de MMP2 placentaire a été trouvée chez les femmes enceintes avec une exposition plus élevée au BaP, bien que la valeur de p ne soit pas significative. De plus, cette découverte de notre étude ne peut pas fournir la preuve d’un développement fœtal intra-utérin avec une exposition plus élevée au BaP, et l’expression de la protéine bcl-2 n’a pas été détectée in vivo, des études supplémentaires sont nécessaires. Nous avons observé qu’une seule souris enceinte dans chaque groupe p53KO a accouché vivante en raison du rôle clé de Trp53 dans le travail et de l’absence de Trp53 dans l’utérus provoquant une incidence accrue de PB. Conjointement à la toxicité reproductive de doses élevées de BaP, les fœtus et les placentas de souris p53KO exposés à des niveaux élevés de BaP étaient plus susceptibles de présenter des anomalies et d’être absorbés pendant la grossesse comme nous l’avons observé, ce qui n’a entraîné aucune collecte à l’autopsie. Bien que nous ayons utilisé la faible dose d’exposition au BaP uniquement chez les souris p53KO, le modèle de souris p53KO a fourni des informations précieuses pour étudier les activités des gènes et des protéines de la voie apoptotique dans les placentas. Chez les souris WT et p53KO, nous avons identifié une expression dérégulée de gènes et de protéines apparentés, ainsi que les activités de l’apoptose placentaire induite par le BaP, qui ont été impliquées dans des résultats défavorables de la grossesse.
En conclusion, notre étude soutient l’hypothèse selon laquelle des niveaux élevés d’exposition maternelle au BaP étaient significativement associés à une incidence accrue d’effets indésirables materno-fœtaux, notamment la mort et la résorption fœtales, une réduction du poids maternel et fœtal, un poids placentaire élevé et une diminution des naissances vivantes, ce qui reproduit et confirme les observations de notre étude de population. Avec des observations sur la dysrégulation des gènes de la voie de signalisation et de leurs protéines, il convient également de noter qu’il existe des signes d’apoptose dans les placentas de souris et de femmes enceintes exposées au BaP. Notre étude fournit des preuves pour des recherches plus approfondies sur la toxicité reproductive du BaP et les liens de cause à effet potentiels entre l’exposition au BaP et les effets indésirables de la grossesse. Nos résultats ont d’importantes implications en matière de santé publique et sont pertinents pour identifier des recommandations politiques pour la gestion de l’environnement (par exemple, le port d’un masque facial en centre-ville, une méthode de cuisson plus saine des aliments, etc.) concernant les femmes enceintes et les nouveau-nés. De futures études transcriptomiques et protéomiques sont nécessaires pour étudier les réseaux moléculaires de la toxicité reproductive du BaP dans les effets maternels, placentaires et fœtaux.
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