En tant que directeur du NIEHS et du National Toxicology Program (NTP), l’une de mes priorités est d’accroître la collaboration scientifique, ce qui, à mon avis, est essentiel à l’innovation et à la compréhension de l’influence de notre environnement sur la santé humaine. Un domaine dans lequel une plus grande collaboration est vitale est le développement de ce que l’on appelle les méthodologies de nouvelle approche (NAM). Ce sont des stratégies et des technologies de recherche qui peuvent élargir les connaissances sur les origines moléculaires des maladies humaines d’une manière qui complète l’utilisation d’animaux de laboratoire.
Ces dernières années, des scientifiques gouvernementaux, des chercheurs universitaires, des groupes de protection des animaux et d’autres ont cherché à affiner et à réduire l’utilisation de modèles de mammifères dans les études expérimentales. Un objectif majeur est de stimuler le développement et l’adoption des NAM, qui sont conçues pour compléter les modèles animaux traditionnels. Les partisans affirment que grâce à la technologie et à un partenariat accru, les scientifiques peuvent développer des NAM qui conduisent à des résultats rigoureux, fiables et pertinents pour l’homme.
L’élan se construit. Par exemple, l’an dernier, le comité consultatif auprès du directeur des National Institutes of Health a convoqué un groupe de travail pour promouvoir la développement et utilisation des NAM dans la recherche biomédicale
. Beaucoup sont enthousiasmés par le potentiel de ces méthodes pour diversifier la boîte à outils scientifique et susciter de nouvelles découvertes. J’ai hâte de lire le rapport du groupe de travail, qui devrait être publié en décembre.
Le mois dernier, je me suis assis avec Nicole Kleinstreuer, Ph.D., pour en savoir plus sur son travail en tant que directrice du NTP Interagency Center for the Evaluation of Alternative Toxicological Methods (NICEATM). Parmi ses autres efforts, Kleinstreuer cherche à rassembler les parties prenantes concernées pour relever des défis scientifiques complexes et stimuler l’adoption des NAM parmi les décideurs réglementaires et les scientifiques.
Diversifier la boîte à outils scientifique
Rick Woychik: Pouvez-vous discuter de l’importance des NAM ?
Nicole Kleinstreuer: Avec les NAM, l’idée est de promouvoir la meilleure science possible en utilisant tous les outils de notre boîte à outils technologique. Et cet objectif est le même, que nous parlions de recherche toxicologique, comme les tests de sécurité chimique et d’efficacité des médicaments, ou d’autres types de recherche biomédicale qui examinent les mécanismes biologiques de la maladie, par exemple.
Traditionnellement, les scientifiques se sont fortement appuyés sur des modèles animaux, qui ont fourni des informations essentielles sur les voies biologiques et les mécanismes toxicologiques. Mais ces dernières années, il y a eu de nombreux progrès dans in vitro [cell-based] recherche, technologies de bio-ingénierie, systèmes microphysiologiques, méthodes de criblage chimique, approches informatiques, etc.
Je crois que ces nouvelles méthodologies d’approche et d’autres sont prêtes à venir au premier plan et à se tenir sur un pied d’égalité avec les modèles animaux. Ils n’élimineront pas le besoin d’animaux de laboratoire, mais peuvent être utilisés de manière complémentaire pour fournir encore plus d’informations sur une variété de questions de recherche difficiles.
Imiter la biologie humaine
RW: Vous avez fourni quelques exemples de technologies qui font progresser les NAM. Pouvez-vous nous en dire plus ?
NK: Bien sûr. Prenez les systèmes microphysiologiques. Ce sont des cultures cellulaires complexes qui imitent les principaux aspects physiologiques des tissus ou des organes en incorporant des microenvironnements qui s’alignent sur ceux du corps humain. Ainsi, par exemple, un système particulier peut incorporer des éléments tels que la contrainte d’écoulement et de cisaillement, des niveaux de pH et d’oxygène appropriés, des stimuli biochimiques et électriques et d’autres facteurs qui reproduisent les caractéristiques structurelles et morphologiques que nous verrions dans les modèles basés sur des animaux.
Une autre technologie que je trouve extrêmement excitante est ce que j’appelle l’intelligence augmentée, une définition légèrement différente de l’IA. Il englobe l’intelligence artificielle et l’apprentissage automatique, mais intègre également des éléments tels que le traitement du langage naturel, l’analyse de données, la modélisation mathématique et d’autres outils informatiques. L’intelligence augmentée peut améliorer et soutenir l’intellect humain, conduisant à des percées, par exemple, dans notre capacité à prédire avec précision la toxicité d’un produit chimique non testé auparavant.
Le poisson zèbre offre de nouvelles perspectives
RW: Je comprends que les MNA incluent également des espèces non mammifères telles que le poisson zèbre. Pouvez-vous discuter de la manière dont ils peuvent faire avancer la recherche toxicologique ?
NK: Le poisson zèbre représente un organisme modèle fascinant car il se prête facilement à des choses comme la manipulation génétique. Ainsi, par exemple, vous pouvez leur faire exprimer une protéine fluorescente verte en utilisant un gène spécifique impliqué dans le développement des vaisseaux sanguins. Au début du développement embryonnaire, ils sont transparents, ce qui permet de très belles études d’imagerie. Les chercheurs peuvent en fait étudier le développement de la vascularisation embryonnaire, la façon dont le cerveau est vascularisé et comment les expositions environnementales pourraient perturber ce type de développement.
En outre, de nombreux travaux ont été consacrés à la compréhension du développement neuronal et de la manière dont celui-ci pourrait être affecté par l’exposition à des agents environnementaux. Les scientifiques peuvent examiner comment le poisson zèbre réagit à différents stimuli et comparer les réponses de base aux réponses après traitement avec un neurotoxique potentiel. Cela permet aux chercheurs de voir des différences claires dans les résultats comportementaux qui pourraient être plus traduisibles pour l’homme qu’une méthode cellulaire plus simpliste, qui ne représente qu’un élément particulier de la biologie ou un mécanisme particulier à la fois.
Les petits organismes modèles comme le poisson zèbre sont une sous-catégorie critique de NAM. Encore une fois, il y a tellement de potentiel pour des choses comme la manipulation génétique qui pourraient permettre aux toxicologues de mieux représenter la diversité des populations et la susceptibilité génétique dans leurs études. Potentiellement, cela pourrait aider à refléter ce que nous voyons dans les populations humaines tout en nous permettant de tester les effets sur la santé des produits chimiques environnementaux à une échelle qui n’est pas possible avec des organismes modèles plus grands.
Favoriser la collaboration
RW: Pouvez-vous décrire le travail que vous faites dans NICETM ?
NK: Je devrais commencer par décrire d’abord le Comité de coordination interagences sur la validation des méthodes alternatives [ICCVAM], pris en charge par NICETM. L’ICCVAM a été créé par le Congrès américain en 2000. Il est composé de 17 agences fédérales américaines qui exigent ou examinent des données d’essais sur la sécurité chimique. Les agences sont intéressées à s’éloigner d’une dépendance exclusive aux études animales en utilisant des NAM.
NICETM est en quelque sorte le cheval de bataille de l’ICCVAM car nous lui apportons un soutien scientifique et opérationnel. Notre équipe travaille sur tous les différents projets que les agences ICCVAM apportent au comité et identifient comme des priorités élevées.
Par exemple, au cours des dernières années, nous avons eu un certain nombre de projets soutenant l’US EPA [Environmental Protection Agency]. Notre équipe a travaillé pour les aider à atteindre leur objectif de mettre en œuvre des NAM et de réduire considérablement, voire de remplacer complètement, l’utilisation d’animaux pour certains tests de toxicité aiguë, des dépistages de perturbateurs endocriniens, etc.
Notre équipe vise également à démocratiser l’accès à des données hautement organisées et à des flux de travail informatiques qui aident les scientifiques qui ne sont peut-être pas avertis en matière de calcul mais qui souhaitent appliquer les NAM à leur travail. Nous avons investi beaucoup d’efforts dans une plate-forme appelée Environnement chimique intégré, qui est une base de données et un tableau de bord de haute qualité qui donne aux toxicologues les outils dont ils ont besoin pour développer et évaluer les NAM. Nous travaillons dur sur une version mise à jour qui sortira en mars, juste avant la réunion annuelle de la Society of Toxicology. Il comprendra une nouvelle interface de résultats de recherche avec des visualisations interactives et de nouveaux ensembles de données comme les données de biosurveillance de l’exposition humaine.
En outre, NICETM est hébergé au sein de la division NIEHS de toxicologie translationnelle [DTT] Direction de la toxicologie prédictive. Nous soutenons la TNT en fournissant une expertise en toxicologie computationnelle et en NAM, et nous sommes partenaires du gouvernement fédéral Programme Tox21. Ce programme vise à faire progresser les tests à haut débit et les NAM pour évaluer plus rapidement les effets potentiels sur la santé des agents environnementaux. Donc, nous portons beaucoup de chapeaux, mais en général, nous servons en quelque sorte de ressource fédérale américaine pour coordonner et soutenir les efforts de méthodes alternatives entre les agences.
Élargir les connaissances scientifiques
RW: Une dernière réflexion pour les lecteurs de Environmental Factor ?
NK: Les capacités de calcul se sont développées de manière exponentielle au cours des cinq à dix dernières années seulement. Nous avons beaucoup de grands ensembles de données, et les gens reconnaissent de plus en plus la nécessité de rendre les données ÉQUITABLEc’est-à-dire trouvable, accessible, interopérable et réutilisable.
À l’avenir, nous voulons appliquer tous ces outils informatiques pour traiter toutes les données que nous obtenons à la fois des modèles animaux et des NAM. Je crois que ces efforts nous permettront de trouver des modèles et des idées complexes qui peuvent éclairer nos conceptions expérimentales et fournir plus de connaissances scientifiques que nous ne pouvons obtenir à partir des seuls modèles animaux.
