Facteur plaquettaire 4 : l’élixir de rajeunissement cérébral | Neurodégénérescence moléculaire

Le vieillissement est invariablement associé à une certaine forme de déficience cognitive. Trois articles récemment publiés dans Nature des journaux familiaux provenant de groupes indépendants ont rapporté que les taux plasmatiques de facteur plaquettaire quatre (PF4) sont associés négativement aux phénotypes de vieillissement cérébral et de neurodégénérescence et positivement associés aux performances cognitives, au rajeunissement cérébral et à la santé. Ces études identifient une humble chimiokine dérivée du sang comme un élixir potentiel de jeunesse cérébrale.

L’un des trois groupes, dirigé par Saul Villeda de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF), avait déjà montré que l’administration de plasma sanguin provenant de jeunes souris rajeunissait le cerveau de vieilles souris. [1]. Lorsqu’ils ont analysé en quoi le plasma jeune différait du plasma ancien, ils ont identifié le PF4 comme la chimiokine qui transfère les effets réparateurs du sang jeune au cerveau vieillissant. [2]. Plus précisément, PF4 a atténué la neuroinflammation liée à l’âge en rajeunissant le système immunitaire, en sauvant la plasticité synaptique et en améliorant l’apprentissage et la mémoire dépendants de l’hippocampe d’une manière partiellement dépendante du récepteur de chimiokine CXCR3 (Fig. 1). Une deuxième équipe de l’UCSF dirigée par Dena Dubal a montré précédemment que le klotho, une hormone liée à la longévité, pouvait améliorer la cognition lorsqu’elle était administrée à des souris. [3]; cependant, comme le klotho est trop gros pour traverser la barrière hémato-encéphalique, ils ont conclu que l’hormone devait agir indirectement dans le cerveau. Pour rechercher cet intermédiaire, ils ont administré du klotho à des souris et mesuré les modifications des protéines dans le sang, constatant que les niveaux de plusieurs facteurs plaquettaires, dont le PF4, augmentaient. [4]. L’équipe Dubal a également constaté que l’administration systémique de PF4 améliorait les connexions neuronales dans l’hippocampe. Néanmoins, des effets klotho ont toujours été observés chez des souris dépourvues de PF4, ce qui suggère que PF4 est suffisant mais pas nécessaire pour récapituler l’amélioration cognitive médiée par klotho et qu’il pourrait y avoir d’autres facteurs plaquettaires non identifiés affectant la cognition. [4]. Dans le même ordre d’idées, il existe des aspects mécanistiques divergents entre les observations de Shroer et al. [2]qui ont suggéré que les effets du PF4 se produisent en partie par des mécanismes immunitaires indirects, et Park et al. [4], qui a suggéré un mécanisme d’action plus direct dans le cerveau. Pris ensemble, ces résultats peuvent indiquer indirectement la coexistence de multiples mécanismes d’action en aval impliquant des facteurs liés au PF4, des cascades de signalisation, des réponses immunitaires et/ou une diversité/hétérogénéité cellulaire. Par conséquent, les détails mécanistiques et les relations inter/intra entre eux doivent être étudiés. En revanche, la même équipe a publié une étude distincte dans Vieillissement naturel en juillet, montrant que l’administration de klotho a amélioré la cognition chez les singes vieillissants [5], mais on ne sait pas si les améliorations impliquaient PF4 (Fig. 1). Dans la troisième étude, Tara Walker et son équipe de l’Université du Queensland (Australie) ont rapporté que les taux de PF4 dans les plaquettes peuvent être augmentés par l’exercice et que l’administration de PF4 directement dans le cerveau de souris stimulait la neurogenèse dans l’hippocampe, une région critique pour la mémoire. [6]. Ils ont également observé que l’augmentation des taux systémiques de PF4 améliorait les troubles cognitifs et régénératifs liés à l’âge d’une manière dépendante de la neurogenèse de l’hippocampe, les amenant à conclure que les plaquettes jouent un rôle majeur dans le rajeunissement du cerveau vieillissant (apprentissage et mémoire de l’hippocampe) associé aux activités physiques. l’exercice physique au cours du vieillissement physiologique. Collectivement, les trois études montrent que le PF4 améliore la cognition chez les souris âgées [2, 4, 6] (Fig. 1).

Une limite majeure de ces types d’études est que peu d’observations chez la souris se traduisent par des thérapies sûres et efficaces chez l’homme. Cependant, les niveaux de PF4 se sont révélés élevés chez les jeunes humains et les souris par rapport aux homologues plus âgés. [2] et l’administration de PF4 humain a également amélioré la cognition chez la souris [6]. Plusieurs « traitements » contre le vieillissement cérébral sont déjà disponibles, comme l’exercice physique et la restriction calorique, mais ils ne constituent souvent pas une option pour ceux qui en ont le plus besoin. En effet, le groupe Walker a démontré que les plaquettes libèrent du PF4 dans la circulation après l’exercice. [4], mais de nombreuses personnes souffrant de problèmes de santé ou âgées sont incapables de faire de l’exercice, une intervention pharmacologique pourrait donc combler cette lacune. Par exemple, les plaquettes pourraient être utilisées pour favoriser la neurogenèse et contrecarrer le déclin cognitif lié à l’âge. [6]. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour comprendre comment ces activités rajeunissent le cerveau et identifier des molécules qui imitent leurs effets, il est possible que des traitements à base de PF4 soient testés dans le cadre d’essais cliniques dans les années à venir. Les études futures devront également déterminer exactement comment le PF4 agit dans le corps et le cerveau, et s’il doit à terme faire partie d’un cocktail thérapeutique. Ces résultats pourraient annoncer une nouvelle génération de médicaments pour atténuer les phénotypes cellulaires inflammatoires et immunosénescents associés à l’âge, tels que la taurine, la metformine, la rapamycine, les précurseurs du NAD +, les activateurs de sirtuine et les antioxydants. [7] (Fig. 1).

Les plaquettes sont principalement connues pour leur rôle dans la coagulation du sang et la cicatrisation des plaies, et libèrent des facteurs plaquettaires dans le sang. La chimiokine PF4 (également appelée facteur anti-héparine ou CXCL4) se trouve dans les granules alpha des plaquettes et possède une grande affinité pour l’héparine. Elle forme généralement des complexes avec des glycoprotéines, telles que la protéine C. En plus de coordonner le mouvement des leucocytes dans Dans les situations inflammatoires, les chimiokines sont impliquées dans une myriade de processus physiologiques et pathologiques, notamment le développement du système immunitaire ; surveillance immunitaire, mémoire, réponse et régulation ; inflammation; l’embryogenèse, l’angiogenèse et l’organogenèse ; développement et fonctionnement du système nerveux ; migration des cellules germinales ; développement du cancer et métastases [6]. A cet égard, l’administration de PF4 peut provoquer des effets secondaires indésirables. La complication la plus courante du traitement à l’héparine chez les patients chirurgicaux est le saignement, mais la complication la plus dangereuse est le développement d’une thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH). [8, 9], et tous les patients traités par héparine, quel que soit le type et à n’importe quelle dose, courent un risque de TIH en raison de la formation d’anticorps contre le complexe héparine-PF4, qui active secondairement les plaquettes et la coagulation et conduit finalement à une production accrue de thrombine. La principale manifestation est une diminution de 50 % du nombre de plaquettes par rapport à la valeur initiale et/ou des complications thrombotiques survenant 5 à 14 jours après le début du traitement par l’héparine. [9]. Cette condition médicale rare est également observée chez un certain nombre de patients recevant le vaccin Oxford/AstraZeneca ChAdOx1-S contre la COVID-19. [8, 9]. En conséquence, l’utilisation directe du PF4 peut ne pas être exempte de risques d’abordtels que ceux associés à la pathogenèse de différentes maladies, y compris celles liées aux infections (septicémie et infections virales), aux tumeurs, ainsi qu’aux processus inflammatoires, à l’auto-immunité et aux maladies cardiovasculaires, hépatiques et rénales. [6]. Par conséquent, une compréhension plus approfondie des caractéristiques mécanistiques moléculaires du PF4 et de ses nœuds régulateurs au cours de la coagulation sanguine est nécessaire, ce qui devrait aller de pair avec le développement de médicaments mimétiques pour émuler la fonction et l’activité biologique de cette molécule en l’absence de complications, favorisant le maintien et/ou la récupération de capacités cérébrales compromises au cours du vieillissement, ainsi que lors du développement de pathologies neurologiques, de démences et même de dysfonctionnements musculaires associés à l’âge.

En résumé, même si le PF4 peut être prometteur, il ne s’agit peut-être que d’une petite pièce d’un puzzle plus vaste. Par exemple, Katsimpardi et al. identifié GDF11, une protéine ayant des effets réparateurs comparables associés à la restriction calorique chez les souris âgées [10]. Le rôle précis joué par ces protéines reste flou ; cependant, si les résultats actuels chez la souris sont reproduits chez l’homme, il pourrait être possible d’inverser les effets du vieillissement cérébral grâce à un « élixir de rajeunissement cérébral » présent dans les plaquettes de notre sang. L’explication de la raison pour laquelle l’exercice physique, l’hormone de longévité « klotho » et la transfusion sanguine d’individus « jeunes » peuvent induire une amélioration cognitive est liée à l’action d’un facteur commun : la sécrétion de PF4. Le carambole à trois voies suggère que le « Saint Graal » du rajeunissement du cerveau pourrait résider dans la compréhension du rôle du PF4 dans la plasticité neuronale et l’homéostasie des organes.