Génie génétique : Bridge RNA élargit la boîte à outils

Genscheren wie Crispr-Cas gelten als die modernsten Werkzeuge, um genetische Veränderungen beispielsweise bei Pflanzen durchzuführen. So können diese schnell gegen Krankheiten oder Umweltstress toleranter werden, oder auch ihre Erträge verbessert werden. Auch in der Forschung ist das „Genomeditieren“ wichtig, sei es, um Krankheiten zu verstehen oder Medikamente zu entwickeln. In Deutschland ist die Genom-Editierung bislang nur im Labor zugelassen, in anderen Ländern werden auf diese Art veränderte Pflanzen bereits auf Äckern angebaut. Crispr-Cas gilt dabei als ein großer Forschungserfolg, die beiden Entwicklerinnen des Verfahrens, Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier erhielten 2020 den Nobelpreis für Chemie.

Ein weiteres Instrument, das bereits zur Genomeditierung verwendet wird, ist die sogenannte RNA-Interferenz. Dabei werden kleine RNA-Moleküle in Zellen hineingebracht, die die Umsetzung von genetischer Information in Proteine dadurch hemmen, indem sie die Entstehung von Boten-RNA (messenger-RNA, mRNA) verhindern oder deren Ablesen blockieren.

Beide Mechanismen, Genscheren und RNA-Interferenz sind Mechanismen, die natürlicherweise in Zellen stattfinden, damit das Ablesen genetischer Information möglichst fehlerfrei funktioniert. Wissenschaftler haben sie erforscht und gelernt, wie sie sie zum Umschreiben von genetischen Codes nutzen können. Für die Grüne Gentechnik, aber auch bei der Entwicklung von Medikamenten sind sie zu wichtigen Werkzeugen geworden.

In der Natur kommen aber nicht nur kleinere Veränderungen des Gencodes vor, bei denen diese beiden Mechanismen eine Rolle spielen. Es findet auch häufig eine Umlagerung größerer Erbgutbereiche statt. Hierbei wird eine große Strecke des genetischen Alphabetes auf einmal in bestehende Gencodes eingefügt, die entsprechenden Änderungen können so umfassend sein.

Solche Umlagerungen, bekannt als Insertion, Inversion und Deletion, werden von der Zelle normalerweise mithilfe bestimmter Enzyme vorgenommen: Rekombinasen katalysieren den Bruch und die Rekombination von DNA, Transposasen verschieben DNA-Abschnitte von einem Ort zu einem anderen. Wissenschaftler hatten diese Umlagerungsprozesse zwar beobachtet und erforscht – aber noch keinen Weg gefunden, sich das dazu notwendige zelluläre Instrumentarium nutzbar zu machen.

Nun scheinen zwei Arbeitsgruppen genau dies geschafft zu haben: Die Teams um Patrick Hsu vom Arc Institute und der University of California in Berkeley und um Hiroshi Nishimasu von der University of Tokio beschreiben in zwei Veröffentlichungen in „Nature“, wie es ihnen mithilfe von sogenannter Brücken-RNA (Bridge-RNA) gelungen ist, größere Stücke des Erbguts auf einmal zu verändern, als es bei den bisherigen Genscheren der Fall war.

„Das ist ein total neuer Mechanismus für biologisches Programmieren“, sagte Patrick Hsu bei einer Pressekonferenz im Vorfeld der Veröffentlichung. „Wir können mit damit alle DNA-Sequenzen, die wir miteinander kombinieren wollen, beliebig zusammenfügen.“ Die Forscher können groß angelegte Veränderungen durchführen, indem sie Sequenzen an eine Stelle ihrer Wahl einfügen, sie umkehren oder löschen.

Bei dieser neuen Methode werde kein Bruch im Erbgutstrang hervorgerufen, betonen die Forscher. Dies ist ein Nachteil der Genscheren, der dazu führt, dass in der Zelle Reparaturmechanismen aktiviert werden mussten, die ihrerseits fehleranfällig sein können.

Der Clou der neuen Methode ist das Brücken-RNA-Molekül. Dabei handelt es sich um ein Stück nicht-kodierender RNA (also eine einsträngige Nuklease), die so kodiert werden kann, dass sie spezifisch zwei Schleifen enthält: Eine, die es ihr erlaubt, eine Paarung mit Nukleinbasen der Ziel-DNA einzugehen – und eine zweite, die sich mit der „Spender“-DNA verbindet. Sowohl Ziel- als auch Spender-Bindungsschleife können unabhängig voneinander umprogrammiert werden.

Auf diese Weise kann eine spezifische Neukombination (Rekombination) zwischen zwei DNA-Molekülen ermöglicht werden. Der Vorteil: Es können auch lange DNA-Sequenzen umgelagert werden. „Das Bridge-System bietet einen einheitlichen Mechanismus für die drei grundlegenden DNA-Umlagerungen, die für das Genomdesign erforderlich sind“, so Patrick Hsu.