HPN, des données prometteuses pour une nouvelle thérapie sous-cutanée

Une maladie chronique ultra-rare, qui touche principalement les jeunes entre 20 et 35 ans et qui se manifeste souvent, en plus des symptômes typiques de l’anémie (comme la fatigue, la pâleur, l’essoufflement), avec un assombrissement des urines dû à la présence d’hémoglobine. Il s’agit de l’Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (HPN), pour laquelle un nouvel anticorps monoclonal, le crovalimab, est à l’étude. Comme ceux déjà utilisés pour la thérapie de ces patients (par exemple l’éculizumab), il agit en bloquant le système dit du complément, un composant de notre système immunitaire qui, dans le cas de cette maladie, provoque la destruction des globules rouges. et donc anémie. Selon les résultats de deux études de phase 3 – COMMODORE 1 et 2 – le crovalimab est également efficace lorsqu’il est administré par voie sous-cutanée plutôt qu’intraveineuse. Cela pourrait signifier une meilleure qualité de vie pour les patients, car cela réduirait les administrations : une fois toutes les quatre semaines au lieu d’une fois toutes les deux, avec la possibilité également de s’auto-administrer la thérapie.

Que sont les inhibiteurs de C5

L’HPN est une maladie hématologique potentiellement mortelle dans laquelle les globules rouges sont détruits par le système du complément, partie intégrante de l’immunité innée. Les inhibiteurs du complément, et en particulier les inhibiteurs de la sous-unité 5 (également appelés inhibiteurs de C5) ont prouvé leur efficacité dans le traitement de cette pathologie. Le crovalimab a été conçu pour fournir une inhibition soutenue du complément par administration sous-cutanée à faibles doses toutes les quatre semaines. Le crovalimab se lie également à un site de liaison C5 différent de celui des traitements actuels, offrant potentiellement une option de traitement pour les personnes présentant des mutations spécifiques du gène C5 qui ne répondent pas aux thérapies actuelles. Il est également étudié pour le syndrome hémolytique et urémique atypique, la drépanocytose et d’autres maladies médiées par le complément.

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par Dario Rubino

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Les études cliniques

COMMODORE 1 est une étude de phase 3 qui a inclus 89 personnes atteintes d’HPN (âgées de 18 ans et plus) actuellement traitées par l’éculizumab : sur ces 89 personnes, la moitié (choisie au hasard) a poursuivi le traitement par l’éculizumab administré par voie intraveineuse toutes les deux semaines, l’autre moitié a changé au crovalimab administré par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines. Dans un bras non randomisé, l’étude a également inclus des patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans) actuellement traités par eculizumab, des personnes actuellement traitées par ravulizumab, des personnes actuellement traitées par des doses hors AMM d’eculizumab (c’est-à-dire supérieures à la dose approuvée pour l’HPN) ou les personnes présentant des mutations connues du gène C5 qui ne répondent pas aux thérapies actuelles.

COMMODORE 2 est également une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, évaluant l’efficacité et l’innocuité du crovalimab versus l’eculizumab chez les personnes atteintes d’HPN, en l’occurrence non traitées auparavant par des inhibiteurs de C5. Les 204 adultes inscrits à l’étude ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir du crovalimab sous-cutané toutes les quatre semaines ou de l’eculizumab intraveineux toutes les deux semaines. Les 6 participants âgés de moins de 18 ans ont été inclus dans un bras non randomisé pour un traitement par crovalimab administré par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines.

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Les résultats

Dans l’étude COMMODORE 2, 79,3 % des participants traités par le crovalimab ont atteint le contrôle de l’hémolyse de la semaine 5 à la semaine 25, contre 79 % observés avec l’éculizumab. Avec le crovalimab, 65,7 % ont également réussi à éviter les transfusions jusqu’à la semaine 25, contre 68,1 % avec l’éculizumab. Le besoin de transfusion sanguine est un paramètre clinique important de l’hémolyse causée par la dérégulation du système du complément dans l’HPN, et a naturellement un fort impact sur la qualité de vie des patients.

Toujours dans l’étude COMMODORE 2, des événements indésirables sont survenus chez 78 % des participants traités par le crovalimab et 80 % des participants traités par l’éculizumab. Plus précisément, des infections graves sont survenues chez 3 % des participants traités au crovalimab et 7 % des participants traités à l’éculizumab, sans infections à méningocoque. L’événement indésirable le plus courant, affectant 16 % des personnes traitées par crovalimab et 13 % des personnes traitées par éculizumab, était des réactions liées à la perfusion. Un participant dans chaque bras a subi un événement indésirable entraînant l’arrêt du traitement. Les résultats de l’étude COMMODORE 1 indiquent que le crovalimab a été bien toléré et a maintenu le contrôle de la maladie chez les personnes passant des inhibiteurs du complément actuellement approuvés. Les données des études seront soumises aux autorités réglementaires du monde entier.