Identifié une nouvelle forme d’Alzheimer génétique présente chez des millions de personnes | Science

Une étude publiée aujourd’hui soulève une question aux implications scientifiques, médicales, éthiques et même philosophiques : si vous pouviez savoir que vous alliez développer la maladie d’Alzheimer à 65 ans avec une probabilité de près de 100 %, voudriez-vous le savoir ? différemment ?

Les travaux publiés aujourd’hui rapprochent un avenir dans lequel les patients pourront bénéficier de cette option. Il fournit également de nouveaux indices sur les causes et les traitements possibles d’une maladie dont souffrent des dizaines de millions de personnes dans le monde, pour laquelle il n’existe aucun remède et dont les causes ne sont pas claires.

Une équipe dirigée par le neurologue Juan Fortea, de l’hôpital Sant Pau de Barcelone, a analysé des échantillons de cerveau de plus de 3 000 personnes décédées ainsi que des scintigraphies cérébrales et d’autres tests de diagnostic de 10 000 autres patients pour analyser l’effet du port de deux copies du gène. dans le génome de l’apolipoprotéine 4, ou APOE4. Jusqu’à présent, on savait que ce gène présentait le plus grand risque génétique de souffrir de la maladie d’Alzheimer, mais on ne savait pas exactement dans quelle mesure.

L’étude a identifié 500 patients porteurs de ce variant et a montré que 95 % présentent des marqueurs biologiques précoces liés à la maladie d’Alzheimer, comme l’accumulation de protéine amyloïde dans le cerveau, liés à la maladie. L’étude indique également que l’âge auquel ces personnes commenceront à souffrir de symptômes peut être prédit de manière fiable : environ 65 ans, soit environ 10 ans plus tôt que ceux qui sont porteurs des autres variantes moins dangereuses du gène APOE : 3 ou 2.

Les chercheurs proposent un changement de concept. APOE4 ne doit pas seulement être considéré comme un facteur de risque d’Alzheimer, comme jusqu’à présent, mais la double copie d’APOE4 doit être comprise comme une forme différente d’Alzheimer génétique. Cette variante de la maladie s’ajouterait aux deux types connus d’Alzheimer génétique : précoce, provoquée par des mutations très rares et étudiée depuis des décennies dans des familles d’Antioquia, en Colombie, et l’Alzheimer associé au syndrome de Down – neuf sur chaque dix patients finissent par développer une démence.

Cette nouvelle forme d’Alzheimer génétique serait de loin la plus répandue. « Entre 2 et 3 % de l’ensemble de la population caucasienne est porteur d’une double copie du gène APOE4, ce qui représente des millions de personnes dans le monde », explique Fortea lors d’un entretien téléphonique. « De plus, cette variante représente 15 % de tous les cas d’Alzheimer. Normalement, nous disons que les causes de cette maladie ne sont pas connues, mais avec cette étude, nous pouvons dire que nous pouvons expliquer ces 15 % des cas », ajoute-t-il.

L’étude, publiée dans Médecine naturelle, s’est concentré sur les marqueurs biologiques associés à la maladie, comme l’amyloïde ou la tau, une autre protéine nocive qui s’accumule dans le cerveau. La prochaine étape, explique Fortea, consistera à recueillir des données auprès de milliers de patients pour déterminer le risque que courent les porteurs de cette variante de recevoir un diagnostic de maladie d’Alzheimer, un projet déjà en cours. Si les résultats confirment qu’il s’agit d’une maladie génétique qui prédispose à presque 100 % à souffrir de la maladie, les directives médicales actuelles en matière de diagnostic et de traitement pourraient changer, y compris l’utilisation de tests génétiques et la communication des résultats aux patients.

“J’ai peut-être des dizaines de patients touchés par ce variant, mais je ne dois pas leur en parler car la pratique clinique ne le recommande pas”, précise le médecin. Cela s’explique en partie par le fait que jusqu’à l’apparition du lécanemab et du donanemab, il n’existait aucun médicament capable de modifier l’évolution de la maladie.

Ces deux nouveaux médicaments ont été les premiers depuis des décennies à apporter un certain bénéfice contre cette maladie, même si leurs effets sont si modestes que de nombreux patients ne perçoivent aucune amélioration. Les premiers marqueurs biologiques apparaissent environ 20 ans avant les symptômes, et une fois la perte de mémoire commencée, sa progression est imparable, c’est pourquoi il a été si difficile de développer des traitements efficaces. L’espoir est que les deux médicaments mentionnés ou d’autres médicaments similaires puissent aider à un stade précoce. Plusieurs essais cliniques étudient cette possibilité chez des patients non encore diagnostiqués.

Selon Fortea, ces travaux soulèvent également un débat futur sur la décision de faire ou non un test génétique pour savoir si l’on est porteur du double APOE4. « Il n’y a pas de bonne ou de mauvaise décision. Tout dépend de la façon dont vous gérez l’anxiété de savoir que vous avez, par exemple, 80 % de chances de souffrir de la maladie d’Alzheimer. L’autre jour, je parlais à un collègue qui m’a dit qu’il ne le ferait jamais ; Je pense que je le ferai », avoue-t-il.

Pascual Sánchez-Juan, directeur scientifique du Fondation CIEN, valorise la nouvelle étude car « elle contribue à mettre ce groupe de personnes sous les projecteurs. On sait depuis 30 ans qu’APOE4 augmente le risque d’Alzheimer, mais on met tous les patients dans le même groupe s’ils avaient une ou deux copies du gène, ce qui fait qu’on ne perçoit pas les différences”, explique-t-il. En Europe, on a constaté que l’APOE4 est plus répandue dans les pays du Nord que dans les pays méditerranéens. L’une des choses qu’il faudra faire maintenant sera d’étudier des populations plus diversifiées, puisque les données actuelles proviennent presque exclusivement des Blancs d’Occident. Il est possible que les effets neurologiques de cette variante soient plus légers dans les populations d’autres régions, notamment en Afrique, où il semble y avoir une protection contre les effets de cette variante.

Bien que les causes de cette maladie ne soient pas claires, les deux principaux suspects sont deux protéines nocives, la bêta-amyloïde et la protéine tau. Cette étude apporte des données importantes pour mieux comprendre l’effet de ces deux molécules et les traitements dirigés contre elles. “Dans l’étude actuelle”, souligne le neurologue David Pérez, professeur de médecine à l’Université Complutense de Madrid, toutes les personnes possédant deux copies du gène APOE4 ne “développent pas de démence ou de maladie d’Alzheimer clinique, bien que presque toutes accumulent de l’amyloïde cérébrale à un âge précoce”. . Cette accumulation précoce d’amyloïde était associée à un risque beaucoup plus élevé de développer des symptômes cliniques et suggère un lien plus direct entre l’APOE4 et les mécanismes pathologiques de la maladie, même si cet aspect manque encore de clarté”, souligne-t-il. « Un point intéressant, poursuit-il, est que les essais cliniques avec des anticorps anti-amyloïdes qui ont démontré leur efficacité, comme le lécanemab et le donanemab, montrent que chez les patients APOE4, le risque d’effets indésirables est considérablement plus élevé. Cela a suscité des réserves chez de nombreux neurologues quant à son utilisation dans cette population. De plus, l’analyse de l’efficacité dans des sous-groupes d’homozygotes APOE4 [con dos copias de este gen] n’a pas démontré une plus grande efficacité, et les résultats ne sont toujours pas concluants quant à savoir si ces thérapies sont réellement efficaces dans ce sous-groupe spécifique. Tout cela nous amène à un grand paradoxe ; Les sujets homozygotes APOE4 ont un risque quasi universel d’accumuler de l’amyloïde cérébral dès l’âge de 65 ans et de développer des formes d’Alzheimer plus précoces et plus agressives, mais les thérapies anti-amyloïdes ne semblent pas plus efficaces dans ce groupe et, de plus, elles sont nettement plus efficaces. risqué», conclut-il.

Carlos Dotti, chercheur au Centre de biologie moléculaire Severo Ochoa de Madrid, estime que ces observations « renforcent l’idée selon laquelle cette maladie, sauf dans certains cas très spécifiques, peut apparaître en raison de défauts qui surviennent en dehors du cerveau. Il est indiqué depuis longtemps que les déficits cardiovasculaires et métaboliques jouent un rôle important dans son développement, comme l’hypertension, le diabète de type 2, les arythmies. “Ce travail sert à confirmer qu’une condition métabolique et cardiovasculaire spécifique, comme celle qui se produit lorsqu’on hérite des deux allèles APOE4, est une cause définitive de maladie, et pas simplement un facteur de risque.”

Francisco Guix, spécialiste en bioingénierie de l’Université Ramón Llull, approfondit cette explication. « Le principal défaut d’être porteur des deux allèles E4 est des taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et de triglycérides, ainsi qu’une diminution des taux de cholestérol HDL. Tout clinicien sait que ces altérations entraîneront des problèmes cardiovasculaires qui, entre autres conséquences, affecteront le flux d’oxygène vers le cerveau. De plus, les altérations vasculaires entraînent une augmentation des processus inflammatoires qui vont endommager le cerveau. D’autre part, les deux allèles APOE4 peuvent également contribuer au développement de la maladie d’Alzheimer en raison des actions que cette protéine joue dans le cerveau, tant en ce qui concerne le transport du cholestérol entre les différentes populations cellulaires que dans l’agrégation de la bêta-amyloïde peptide et son élimination du cerveau », conclut-il.

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