Les recherches menées par Weill Cornell Medicine fournissent de nouvelles preuves selon lesquelles la plupart des cancers colorectaux commencent par la perte de cellules souches intestinales, avant même l’apparition d’altérations génétiques cancérigènes. Les résultats, publiés le 29 mai dans Developmental Cell, renversent la théorie dominante sur l’initiation d’une tumeur colorectale et suggèrent de nouvelles façons de diagnostiquer la maladie avant qu’elle n’ait une chance de s’établir.
“Le cancer colorectal est très, très hétérogène, ce qui a rendu difficile pendant de nombreuses années la classification de ces tumeurs afin d’orienter le traitement”, a déclaré l’auteur principal. Dr. Jorge Muscatprofesseur Homer T. Hirst III d’oncologie en pathologie et vice-président de pathobiologie cellulaire et cancéreuse au Département de pathologie et médecine de laboratoire à Weill Cornell Médecine. Cette hétérogénéité, ainsi que les diverses caractéristiques des cellules tumorales colorectales chez différents patients ainsi qu’au sein d’une même tumeur, rendent le traitement particulièrement difficile.
Les tumeurs colorectales peuvent provenir de deux types de polypes précancéreux : les adénomes conventionnels et les adénomes dentelés. On pensait que les adénomes conventionnels se développaient à partir de mutations dans les cellules souches normales situées au fond des cryptes intestinales, des structures en forme de fosses situées dans la muqueuse de l’intestin. Les adénomes dentelés, en revanche, sont associés à un type différent de cellules souches présentant des caractéristiques fœtales qui apparaissent mystérieusement au sommet des cryptes. Les scientifiques dans le domaine ont décrit ces processus de formation de tumeurs apparemment distincts comme étant « ascendants » et « descendants ».
“Nous voulions déterminer comment ces deux voies démarrent réellement et comment elles progressent, afin de mieux comprendre leur hétérogénéité à mesure que le cancer progresse”, a déclaré le co-auteur principal Dr. Maria Díaz-Meco, professeur Homer T. Hirst d’oncologie en pathologie au département de pathologie et de médecine de laboratoire de Weill Cornell Medicine et membre du Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine. Ceci est particulièrement important pour les tumeurs dentelées, que les médecins oublient parfois en raison de leur forme initiale plate et qui peuvent ensuite se transformer en cancers agressifs.
Les co-premiers auteurs sont le Dr Hiroto Kinoshita et le Dr Anxo Martinez-Ordoñez, associés postdoctoraux au Département de pathologie et de médecine de laboratoire de Weill Cornell Medicine.
Aller au fond du cancer colorectal
Les chercheurs ont précédemment découvert que de nombreuses tumeurs colorectales humaines des deux origines présentaient des taux anormalement faibles de protéines appelées protéine kinase C atypique (aPKC). La nouvelle étude a étudié ce qui se passe lorsque les gènes aPKC sont inactivés dans des modèles animaux et des organoïdes intestinaux cultivés.
“Nous avons abordé ce projet avec des théories ascendantes et descendantes, mais nous avons été surpris de constater que les deux types de tumeurs présentaient une perte de cellules souches intestinales après l’inactivation des gènes aPKC”, a déclaré le Dr Moscat, qui est également membre de le Sandra et Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine.
Les cellules souches caractéristiques de la face supérieure des adénomes dentelés n’apparaissent qu’après la mort des cellules souches normales situées au fond de la crypte, ce qui jette le désarroi dans la structure de la crypte entière. « Ainsi, le cancer conventionnel est ascendant, et le cancer dentelé est également ascendant », a déclaré le Dr Moscat.
Les résultats suggèrent un nouveau modèle unifié pour l’initiation du cancer colorectal dans lequel les lésions des cryptes intestinales provoquent une diminution de l’expression de la protéine aPKC, suivie d’une perte des cellules souches normales au fond de la crypte. Sans ces cellules souches, les cellules des cryptes ne peuvent pas se régénérer. Pour survivre, la structure peut engendrer soit une population de remplacement de cellules souches régénératives en bas, soit davantage de cellules souches de type fœtal en haut. Ces cellules de remplacement peuvent alors conduire au cancer.
« Si nous pouvons mieux comprendre comment l’expression de la protéine aPKC est régulée, nous pourrions contrôler et prévenir le développement des tumeurs, et également mieux comprendre la progression des tumeurs », a déclaré le Dr Diaz-Meco. L’équipe étudie actuellement les modèles d’expression de l’aPKC dans les tumeurs humaines à différents stades, dans l’espoir de développer des tests moléculaires qui pourraient être utilisés pour détecter les tumeurs plus tôt, classer les tumeurs chez les patients et développer de meilleurs traitements.
De nombreux médecins et scientifiques de Weill Cornell Medicine entretiennent des relations et collaborent avec des organisations externes pour favoriser l’innovation scientifique et fournir des conseils d’experts. L’institution rend ces divulgations publiques pour garantir la transparence. Pour ces informations, veuillez consulter les profils de Dr. Jorge Muscat et Dr. Maria Díaz-Meco.
Cette recherche a été financée en partie par le National Cancer Institute des National Institutes of Health sous les numéros de récompense R01CA265892, R01CA250025, R01CA275846, R01CA246765, R50CA265332 et R50CA283476.
2024-05-29 18:05:50
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