Il a été démontré qu’une faible affinité de liaison améliore l’efficacité du vaccin

Les vaccins conventionnels contiennent généralement des antigènes – composants des agents pathogènes respectifs – qui se lient aux récepteurs à la surface de leurs cellules cibles afin de déclencher la maladie. Des scientifiques de l’Institut de santé de Berlin à la Charité (BIH) et du Centre Max Delbrück viennent de découvrir que des variantes d’antigène à faible liaison aux récepteurs peuvent être avantageuses pour le développement de vaccins.

L’équipe de recherche a réussi à produire un nouveau vaccin contre le coronavirus SARS-CoV-2 en identifiant des mutants de protéines de pointe dépourvus d’affinité de liaison. Les scientifiques ont maintenant publié leurs découvertes dans le Journal européen d’immunologie.

Les vaccins induisent la production d’anticorps neutralisants spécifiques contre les antigènes pathogènes administrés dans l’organisme, comme la protéine de pointe du virus SARS-CoV-2. Si une infection ultérieure survient, ces anticorps peuvent être mobilisés pour lutter contre l’agent pathogène. Pour obtenir une efficacité vaccinale élevée, il est essentiel que des quantités suffisantes de composants pathogènes circulent dans le sang après la vaccination.

Le nombre de composants pathogènes flottant librement dans le sang est cependant réduit car ils ont la propriété de se lier aux récepteurs. Souvent, les agents pathogènes – et donc les composants des agents pathogènes inoculés également – trouvent des récepteurs appropriés à de nombreux sites de l’organisme hôte auxquels ils peuvent s’ancrer.

C’est également le cas du virus SARS-CoV-2. Le rôle central ici est joué par le récepteur ACE2, qui interagit avec la protéine de pointe du virus. Ce récepteur n’est pas seulement présent dans les voies respiratoires, mais est également largement distribué dans tout le corps. La protéine de pointe peut occuper les récepteurs ACE2 à la fois dans l’infection au COVID-19 et dans la vaccination.

Mais Kathrin de la Rosa pense que cela risque d’être désavantageux, en particulier en ce qui concerne la réponse immunitaire. L’immunologiste est titulaire de la chaire Johanna Quandt pour les mécanismes immunitaires translationnels au BIH et dirige également un groupe de recherche au Max Delbrück Center. “Une fois que les composants du vaccin se sont liés à des récepteurs appropriés sur les surfaces cellulaires”, explique de la Rosa, “ils sont plus ou moins protégés contre les attaques du système immunitaire.

“Ils fournissent des cellules B, qui sont responsables de la production d’anticorps spécifiques aux agents pathogènes, avec moins de cible, car la liaison au récepteur masque efficacement la caractéristique d’identification de ces cellules immunitaires. En conséquence, l’efficacité du vaccin est réduite.”

Et il peut y avoir un autre inconvénient : il ne peut être exclu que la liaison aux récepteurs induite par le vaccin puisse entraîner des dysfonctionnements cellulaires et une perturbation de l’équilibre dans le corps.

Une sélection astucieuse

De l’avis de de la Rosa, un vaccin devrait idéalement être à la fois “corps inerte” (à peine réactif dans le corps) et “activant les lymphocytes B”. De cette combinaison est né le nom BIBAX, qui est ce que les chercheurs appellent le type de vaccin innovant qu’ils ont développé et testé avec succès contre le SRAS-CoV-2. La protéine de pointe a servi “simplement” de protéine modèle, car, comme cela était clair dès le départ, la nouvelle stratégie pourrait également intéresser d’autres vaccins.

Selon la vision des scientifiques, les variantes qui possèdent une faible tendance à se lier aux récepteurs – dans ce cas les récepteurs ACE2 – devraient être avantageuses pour le développement de vaccins. Leur travail consiste à utiliser diverses variantes de la protéine de pointe fabriquées en laboratoire, qui ont chacune des propriétés fonctionnelles légèrement différentes en raison de mutations ponctuelles (changements génétiques infimes).

En utilisant une approche informatique innovante, les chercheurs ont passé au crible des données de balayage mutationnel profond pour les mutants d’antigène de pointe qui manquent d’affinité de liaison mais qui ont une immunogénicité élevée. Et ils en ont trouvé un, appelé RBD-G502E, qui était très proche du profil souhaité et l’ont sélectionné comme variante d’antigène pour leur vaccin.

Un nouveau prototype de vaccin ?

“Nos études sur des cultures cellulaires et sur des modèles animaux indiquent la supériorité du nouveau vaccin SARS-CoV-2, qui, selon nous, convient comme prototype”, explique de la Rosa, ajoutant qu’elle s’attend à ce qu’il ait un effet ciblé et puissant sur les cellules B. “Nous avons démontré que la variante de protéine de pointe RDB-G502E se lie à peine au récepteur ACE2.”

Le transport du récepteur vers l’intérieur de la cellule, comme cela serait typique après la liaison de l’antigène à son récepteur, n’a pas été observé lorsque RDB-G502E a été utilisé.

Ce variant antigénique a également répondu aux attentes quant à son immunogénicité. Dans les immunisations de lapins, le vaccin à base de RDB-G502E a entraîné des concentrations 3,3 fois plus élevées d’anticorps neutralisants dans le sang par rapport à un vaccin conventionnel.

Les chances de fournir une protection vaccinale fiable contre le SRAS-CoV-2 pourraient être considérablement améliorées par une sélection ciblée d’antigènes pathogènes immunogènes dépourvus d’affinité de liaison. Et le groupe de de la Rosa pense que ce nouveau type de conception de vaccin est également prometteur pour lutter contre d’autres agents pathogènes.

“Des vaccins efficaces sont disponibles pour le SRAS-CoV-2, mais ils font défaut pour d’autres agents pathogènes malgré des recherches intensives”, souligne de la Rosa. “Nous avons des preuves préliminaires que la stratégie BIBAX peut être bénéfique pour la protection vaccinale contre d’autres coronavirus et virus de l’herpès, contre lesquels une protection vaccinale adéquate n’a pas été obtenue à ce jour.” L’équipe prévoit d’approfondir ces découvertes.