Ils découvrent pourquoi de nombreux non-fumeurs atteints d’un cancer du poumon réagissent moins bien aux thérapies

L’étude, publiée dans ‘Communications naturelles‘, montre que les cellules cancéreuses du poumon présentant deux mutations génétiques particulières sont plus susceptibles de dupliquer leur génome, ce qui les aide à résister au traitement et à y développer une résistance.

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représente 85 % des cas de cancer du poumon, étant le type le plus courant chez les non-fumeurs.

En fait, le cancer du poumon chez les personnes qui n’ont « jamais fumé » est la cinquième cause de décès par cancer dans le monde. La mutation la plus courante dans le CPNPC concerne le gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), présent dans environ 10 à 15 % des cas et plus fréquent chez les non-fumeurs. Les taux de survie pour le stade IV et le CPNPC muté par EGFR sont faibles, avec seulement un tiers des patients survivant jusqu’à trois ans.

Les inhibiteurs de l’EGFR, disponibles depuis plus de 15 ans, ont montré des résultats mitigés. Alors que certains patients réagissent bien, d’autres, notamment ceux présentant une mutation supplémentaire du gène p53, ne présentent aucune amélioration et ont des taux de survie plus faibles.

Pour comprendre cette disparité, les chercheurs ont réexaminé les données de l’essai sur le plus récent inhibiteur de l’EGFR, l’Osimertinib. Ils ont constaté que même si les tumeurs portant uniquement la mutation EGFR diminuaient, celles présentant les deux mutations présentaient une « réponse mitigée », certaines tumeurs se développant, indiquant une résistance rapide au traitement.

Des études sur des modèles murins présentant des mutations EGFR et p53 ont montré que les tumeurs résistantes présentaient une proportion élevée de cellules avec des génomes dupliqués, ce qui leur donnait un avantage pour résister aux médicaments. Des expériences de laboratoire supplémentaires ont confirmé que les cellules présentant une double mutation et un génome dupliqué développaient une résistance en seulement cinq semaines.

«Nous avons montré que la combinaison des mutations EGFR et p53, en permettant la duplication du génome, est associée à une pire survie chez les patients atteints d’un cancer du poumon non lié au tabagisme. Cela augmente le risque de développer des cellules résistantes aux médicaments en raison de l’instabilité chromosomique”, dit-il. Charles Swanton de l’UCL Cancer Institute et du Francis Crick Institute.

Actuellement, les patients atteints de CPNPC font l’objet d’un dépistage des mutations de l’EGFR et de p53, mais il n’existe aucun test standard pour identifier la duplication du génome entier. Les chercheurs travaillent déjà au développement d’un test de diagnostic à usage clinique.

“Une fois que nous pourrons identifier les patients présentant des mutations EGFR et p53 dont les tumeurs présentent une duplication complète du génome, nous pourrons les traiter de manière plus sélective”, explique-t-il. Crispin HileyUCL Cancer Institute et oncologue clinicien consultant à l’UCLH.

Cette découverte ouvre la porte à des traitements plus personnalisés et plus efficaces pour les patients atteints de CPNPC, en particulier ceux qui n’ont jamais fumé, améliorant potentiellement leurs taux de survie et leur qualité de vie.